免疫调节耐受.ppt

1、复习,体液免疫初再次应答比较？抗原提呈途径？,思考题,固有免疫应答与适应性免疫应答的主要特点有哪些不同？,第十一章 免疫耐受第十二章 免疫应答的调节,第十一章 免疫耐受,1959年，Burnet提出克隆排除学生，解释自身免疫耐受现象。,在胚胎发育过程中，体内形成能识别各种抗原的细胞系。在胚胎期，免疫细胞与自身抗原接触则被清除或抑制，成为“禁忌克隆”。出生后，对非已抗原产生免疫应答是由于非已抗原能选择具有相应受体的免疫细胞。自身免疫病的发生是因为“禁忌克隆”去抑制。,主要内容,免疫耐受的概念免疫耐受的发现和人工诱导的免疫耐受免疫耐受的细胞学基础影响免疫耐受形成的因素免疫耐受的机制免疫耐受与临床,

2、immunological tolerancetolerogen natural toleranceacquired tolerance,一、概念,immunological tolerance ：是机体免疫系统接受某种抗原作用后产生的特异性免疫无应答状态。 tolerogen：引起免疫耐受的抗原。 自身抗原诱导天然耐受(natural tolerance)。 外来抗原诱导获得性耐受(acquired tolerance)。,免疫耐受和免疫抑制的比较,免疫耐受只对特定的抗原不应答，并不影响适应性免疫应答的整体功能。免疫抑制是对免疫系统的普遍抑制，针对任何抗原均不反应或反应减弱，非特异性。,二、

3、免疫耐受的发现和人工诱导的免疫耐受,Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象,胚胎期、新生期接触抗原导致免疫耐受,三、免疫耐受的细胞学基础,T、B细胞接受不同剂量TD抗原或TI抗原刺激后产生的免疫耐受的特点：高剂量TD抗原能使T、B两种细胞均产生免疫耐受。低剂量TD抗原只能使T细胞产生耐受，不能使 B细胞产生耐受。高剂量TI抗原只能使B细胞产生耐受。低剂量TI抗原不能使T细胞也不能使B细胞产生耐受。,四、影响免疫耐受形成的因素,抗原因素,抗原类型：非聚合形式的可溶性抗原易于诱导免疫耐受。抗原剂量：高带耐受（high-zone tolerance）和低带耐受（lo

4、w-zone tolerance）。,抗原的注射途径：静脉注射最易诱导耐受，腹腔次之，皮下和肌肉注射最难。另外，口服抗原可形成“耐受分离”即局部粘膜免疫，却导致全身免疫耐受。抗原的持续存在抗原决定基的特点：不同抗原其表位的特性不同，诱导耐受的能力也不同,机体方面的因素,年龄因素：即与机体免疫系统的发育程度有关，胚胎期最易，新生期次之，成年期最难。遗传因素：动物种属和品系 免疫抑制措施的联合应用：常用的方法有全身淋巴组织的照射,应用抗淋巴细胞血清, 抗T细胞抗体以及使用环磷酰胺、环孢素A、糖皮质激素等免疫抑制药。,五、 免疫耐受的形成机制,中枢免疫耐受外周免疫耐受,中枢耐受（central to

5、lerance):未成熟T、B淋巴细胞在中枢免疫器官中与自身抗原结合相互作用后形成的免疫耐受。,外周耐受（peripheral tolerance):发育中的和成熟T、B淋巴细胞，在外周免疫器官中与外源性抗原或自身抗原相互作用后形成的免疫不应答状态。,克隆排除学说T细胞免疫耐受B细胞免疫耐受,1959年，Burnet提出克隆排除学生，解释自身免疫耐受现象。,在胚胎发育过程中，体内形成能识别各种抗原的细胞系。在胚胎期，免疫细胞与自身抗原接触则被清除或抑制，成为“禁忌克隆”。出生后，对非已抗原产生免疫应答是由于非已抗原能选择具有相应受体的免疫细胞。自身免疫病的发生是因为“禁忌克隆”去抑制。,阳性选

6、择和阴性选择,B细胞自身耐受: 克隆排除（clonal deletion）,未成熟B cell 识别多价自身抗原,凋亡产生克隆排除,Y,B细胞自身耐受: 克隆无能（clonal anergy),Y,Y,Y,无能的 B cell,IgD 正常 IgM 低,未成熟B cell 识别可溶性自身 Ag,IgM,IgD,IgD,IgD,机体对组织特异性自身抗原的免疫耐受,物理或免疫屏障作用(immunity privilege,免疫豁免）：免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答。克隆无能(clonal anergy)：T细胞的充分活化需要双信号刺激，仅有第一信号刺激而缺乏第二信号时, 不能诱导T细胞

7、充分活化, 处于克隆无能状态。多数克隆无能细胞发生凋亡, 而被克隆清除。,免疫忽视（immunological ignorance)：体内有一类组织特异性抗原, 其浓度不足以诱导初始T细胞发生耐受, 即不能导致应答克隆的消除或无能, 但其浓度足以活化效应T细胞, 而有致自身免疫病的危险。这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存, 而在正常情况下, 不致自身免疫的状态称免疫忽视。,机体对外源性抗原和自身抗原的免疫耐受,活化诱导的细胞死亡引起的免疫耐受抑制性受体CTLA-4表达引起的免疫耐受抑制性细胞因子诱导的免疫耐受,T细胞外周耐受机制,Clonal anergyImmunological

8、 ignoranceImmunity privilegeRegulatory TcellAICD,B细胞外周耐受机制,Clonal deletionLack of the aid of help T cellClonal anergyReceptor editing,前B细胞再骨髓中发育至不成熟B细胞，若后者的BCR能与骨髓细胞表面的自身抗原发生反应，则该细胞的成熟被阻滞，被阻滞细胞通过Ig轻链基因重组，转换机制可改变其受体特异性，这个过程称为受体编辑,六、免疫耐受与临床医学,建立免疫耐受,口服抗原静脉注射抗原移植骨髓及胸腺防止感染诱导产生特异拮抗性免疫细胞使用自身抗原肽拮抗剂,打破免疫耐受,

9、免疫原及免疫应答分子用于肿瘤的治疗细胞因子及其抗体的应用,本章小结,免疫耐受是T、B细胞对抗原的特异不应答表现。建立免疫耐受可用于自身免疫病等疾病的治疗。打破免疫耐受可在抗感染、抗肿瘤免疫中发挥作用。,第十二章 Immunoregulation,Page 116,免 疫 调 节免疫调节（immune regulation,immunoregulation）是指在免疫应答过程中，免疫系统内部各种免疫细胞和免疫分子之间通过相互促进，相互制约而使机体对抗原刺激产生最适应答的复杂生理过程。在遗传基因控制和神经内分泌系统参与下完成。,免疫调节作用表现为： 在排除抗原性异物时，激活并增强免疫应答；抗原异物

10、排除后，使免疫应答自限、减弱以至终止。,整体（即神经内分泌免疫网络）；细胞（如TH、TS、M等）；分子（AgMHC分子复合体、CD分子、粘附分子、CK、补体系统、Ig独特型抗独特型网络、FasFasL系统等）； 基因（如免疫应答基因）,免疫调节涉及以下几个不同水平的调控作用：,一、 抗原、抗体对免疫应答的调节二、免疫细胞对免疫应答的调节三、细胞凋亡对免疫应答的负反馈调节 四、神经-内分泌免疫网络的调节作用,本章内容包括：,一、 抗原、抗体对免疫应答的调节,（一）抗原对免疫应答的调节作用1、抗原性质、剂量和免疫途径对免疫应答调节2、结构相似抗原之间竞争,* 抗原的性质* 人工合成肽段可发挥免疫调

11、节作用。,抗原的调节作用 是调节免疫应答的最关键因素,Ag 刺激Ag 抑制,抗原结构改变引起的免疫抑制,（二）抗体的负反馈调节作用,Ab对体液免疫应答的负反馈调节Ag-Ab复合物对体液免疫应答的负反馈调节独特型-抗独特型网络调节,（1）Ab 抑制Ab产生；Ab 促进Ab产生,（2） AgAb,“封阻”作用受体交联,二、免疫细胞对免疫应答的调节,（一）通过细胞因子调节1、CD4+Th细胞和CD4+CD25+Tr细胞2、CD8+CTL细胞3、NKT细胞和T细胞（二）抑制性受体介导的负反馈调节ITAM；ITIMCTLA-4；Fc R-B；KIR2D/3DL和CD94/NKG2A,活化T细胞表达CTLA-4，限制T细胞过度激活,FcR-B：抑制性受体，胞内段带有ITIM。,KIR与CD94/NKG2A：自然杀伤细胞的抑制性受体,三、细胞凋亡对免疫应答的负反馈调节,Fas和FasL介导的apoptosis；AICDFas和FasL介导的apoptosis信号转导（另见9age88图9-5）,四、神经-内分泌免疫网络的调节作用,神经内分泌对免疫应答的调节免疫系统对神经内分泌系统的调节,另：天然免疫系统的调节,