他汀肾脏保护.ppt

1、他汀对肾脏保护,透析和移植,隐匿性 CKD,CKD患者在增加,人口老龄化 糖尿病 心血管疾病,看到的慢性肾病 (CKD)冰山一角,Xie Y 28:17,67%CKD患者初诊时SCr 2mg,防治CKD不仅仅是肾科医生的工作,防治CKD已不仅仅是肾科医生的工作，而是扩展到整个内科领域。,SCR:血肌酐,CHD患者是CKD的高危人群,关注肾功能，保护肾脏从冠心病等高危患者开始,动脉粥样硬化是CKD的重要发病机制之一,Circulation 2006;114;2850-2870,CKD与心血管疾病有共同的发病“通路”,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 200

2、8;51:1448-1454.,CHD患者常合并CKD,合并CKD(N=3,107),不合并CKD(N=6,894),运用简化 MDRD方程对所有患者计算估算肾小球滤过率（eGRF），eGFR 60 ml/min/1.73 m2视为CKD患者,ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率高达60%以上,霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629,肾功能不全（以MDRD方程估算GRF）,肾功能正常,62.6,37.4,回顾性分析，入选3,589名接受过介入治疗的ACS患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化 MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRF）,常用的肾功

3、能监测手段,血清肌酐 (SCr)肌酐清除率(CCr)核素 (DTPA)GFR基于SCr的公式法Cockcraft-Gault公式 (140-age) x 体重 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式 1.86 x Scr-1.164 x 年龄-0.203 x 0.74(女性),Circulation 2006;114:1083-1087;,估算 GFR(ml/min),估算 GFR,血清肌酐,血清肌酐(mmol/L),年龄,Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20,许多CKD患者未被正确检出eGFR是更敏感的肾功

4、能评估指标,及早发现CKD，临床中需早期通过估算肾小球滤过率(eGRF)评估肾功能,霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629,62.6,4.01,肾功能不全（通过测定血清肌酐）,62.6%,肾功能不全（通过eGRF）,4.01%,目前临床中常通过测定血清肌酐评估肾功能，这使肾功能不全的临床检出率极低。,美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐,对成人心血管病患者，应使用MDRD公式计算eGFR作为评估CKD的指标。若eGFR60ml/min/1.73 m2，则视为异常。(Level of Evidence: IB),Circulation 2006;11

5、4:1083-1087;,2212例（61.6%）,* (4-vMDRD) eGFR = 186.3x(血肌酐/88.4) -1.154 x年龄-0.23 x (0.72, 女性) 其中血肌酐(mol/L), 年龄 (岁）,中国ACS行PCI患者肾功能状态多中心注册研究,CHD患者是CKD的高危人群,关注肾功能，保护肾脏从冠心病等高危患者开始,为何要尽早发现CHD患者是否合并CKD？,0123456时间 (年),0.20,0.10,0.05,0,发生主要心血管事件的患者比例 *,0.15,CKD 患者 (n=3,107),eGFR正常患者 (n=6,549),*冠心病死亡、非手术相关性非致死性

6、心梗 心脏 骤停复苏、致死或非致死性卒中,Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.,TNT-亚组分析：基线CHD合并CKD患者发生首次主要心血管事件的风险升高35%,35%,P.0001,肾功能不全增加ACS患者院内死亡和院内出血事件,院内死亡率,院内出血事件发生率,P=0.0013,P=0.0509,院内死亡率(%),院内出血率(%),来自“关爱于心，关注于行”项目调研结果,Mercado N, et al. Am J Cardiol 2008;102:11511155,入选5,835名PCI术后患者，使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和心血管事件的相关性，

7、共随访210天/7个月。,蛋白尿,无蛋白尿,死亡风险增加,蛋白尿与PCI术后患者死亡风险增加密切相关,183%(P0.001),National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治疗剂量调整建议,CHD患者是CKD的高危人群,关注肾功能，保护肾脏从冠心病等高危患者开始,为何要尽早发现CHD患者是否合并CKD？,他汀的肾脏保护作用,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016,27项研究，39,704名受试者,阿托伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,其他,汇总,荟萃分析：他

8、汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年,白蛋白 (g/24h),蛋白 (g/24h),白蛋白/肌酐比 (mg/g),蛋白/肌酐比 (mg/g),汇总,荟萃分析：他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016,27项研究，39,704名受试者,进行肾功能分析的患者群完整肾功能数据的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外,阿托伐他汀10 mg,阿托伐他汀10 mg (n=4,829)eGFR 60 ：1,505 例eGFR 60 ：3,324 例,平均随访时间59.5个月肾功能数据完整患者9,656例,阿托伐他汀80 mg

9、(n=4,827)eGFR 60 ：1,602例eGFR 60 ：3,225例,基线,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,开放导入期n=15,464,筛选和洗脱期n=18,469,TNT-肾功能亚组分析：评价阿托伐他汀对大规模人群肾功能的影响,MDRD评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min),P0.0001,( 5.6%),( 8.3%),P0.0001,( 1.4%),( 3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,阿托伐他汀 10 mg (n=

10、3,977),阿托伐他汀 80 mg (n=3,988),10,eGFR,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,TNT-肾功能亚组：阿托伐他汀显著改善肾功能，强化治疗作用更显著,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.,6.7mL/min/1.73 m2,冠心病患者eGFR,每5 年减少,增龄性肾功能减退 (Aging renal hypofun

11、ction),正常人，30岁eGFR 140mL/min/1.73m2,80岁eGFR 97 mL/min/1.73m2,TNT-肾功能亚组：临床实践意义?,Dr. James Shepherd,英国格拉斯哥大学教授,WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者,我们预期阿托伐他汀可能具有保护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减退的作用，但没有想到的是，阿托伐他汀改善肾功能的作用如此显著！,2006年ACC年会TNT-肾功能亚组结果公布，他汀对改善肾功能的作用进一步引起广泛关注,VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.,未使用他汀（n=70

12、4）,其他他汀（n=97）,立普妥（n=783）,-5.2%,12%,P0.0001 vs. 基线,P0.0001 vs. 基线,P=0.003 vs. 基线,肌酐清除率变化百分比 (）,4.9%,12,9,0,6,3,-3,-6,GREACE-肾功能亚组同样证实：立普妥治疗能显著延缓肾功能减退,N = 56 例慢性肾病患者 (平均年龄55.6岁) 基线LDL-C 198mg/dL； 基线UPE 2.2g/24h；CrCl 50.4ml/min,1 年,优化治疗 ACEI, ARB, 或二者均用 BP 140/90 mm Hg (随访1年 BP: 133/84 mm Hg) 饮食 低钠 低蛋白

13、 低胆固醇 低脂肪,优化治疗不加阿托伐他汀 (n=28),优化治疗加阿托伐他汀 * (n=28),优化治疗,1 年,主要终点： 尿蛋白排泄率 (UPE) 改变 肌酐清除率 (CrCl) 改变,Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.,* 阿托伐他汀最大剂量可增至40 mg，使得LDL-C水平降至 120 mg/dL 或与基线相比LDL-C下降40%,阿托伐他汀对蛋白尿和肾病进展的影响,加阿托伐他汀,不加阿托伐他汀,Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.,尿蛋

14、白排泄率 (UPE) 改变,肌酐清除率 (CrCl) 改变,在RAAS作用基础上，阿托伐他汀显著减少蛋白尿，延缓肾病进展,抑制肾小球系膜细胞增殖,Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576,抑制TGF-生成，并减少细胞外基质,抑制MCP-1生成 (减少巨噬细胞浸润),减少炎症反应和氧化应激,改善足细胞损伤,对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用,改善肾脏血管疾病,他汀具有肾脏保护作用的可能机制,O,O,HO,H,H,H,H,H,CH3,H3C,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,

15、CH3,CH3,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,O,F,OH,OH,O,OH,OH,Ca,+,O,F,OH,OH,Na,+,CH,3,CO,N,a,+,CO,F,立普妥（阿托伐他汀）,氟伐他汀,西立伐他汀,O,CH3,H3C,N,NHC,N,CH3,CH3,H3C,CH3,N,H3C,CH3OCH2,瑞舒伐他汀,吡咯环,二羟基庚酸,芳香基团,再好的假设也要证实！Supposing is good, but finding out is better！ 马克 吐温,同是他汀，对肾脏的影响是否相同？,评估瑞舒伐他汀10-40

16、mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病合并糖尿病患者肾脏的影响,评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病无糖尿病患者肾脏的影响,2010年6月底，第47届欧洲透析和移植大会公布了PLANET1及PLANET2的研究结果，PLANET研究基金来自于阿斯利康公司,PLANET,PLANET ,2010来自PLANET研究的最新数据：探索瑞舒伐他汀和立普妥对有肾损害患者肾脏的影响,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告

17、http:/ 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 第47届欧洲透析和移植大会报告 http:/ (mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,仅治疗1年左右的差异,对肾功能的影响：立普妥延缓eGFR下降瑞舒伐他汀10/40mg组eGFR显著下降,Dick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同

18、的影响,基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr. deZeeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”,http:/ I,II 结果提示：他汀肾脏保护存在“异质性”,瑞舒伐他汀大样本研究蛋白尿发生率达5.3%,入组1,382例严重高胆固醇血症患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d联合其他调脂药，随访96周。,Am J Cardiol. 2007;100:1387-1396,5.3%（96周期间蛋白尿发生率）,Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464,瑞舒伐他汀在尿中溶解

19、度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍,他汀对肾脏影响的异质性机制？分子结构不同可能是重要原因之一,瑞舒伐他汀的化学分类,http:/ 21世纪大英汉词典译为“磺胺类药、磺酰胺类”,安全性审视：中国说明书关于肾脏问题,因显著增加蛋白尿以及其他不良反应，瑞舒伐他汀80mg未能被美国FDA批准上市,美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐,所有CHD患者都应该评估是否合并CKD，以此作为预防保健和选择治疗策略的重要参考。,Circulation 2006;114:1083-1087;,临床实践中，尽量选用肾脏代谢少、安全性好的他汀,各产品说明书,

20、前ACC主席 James T. Dove,从保护肾脏的角度临床实践应选择证据更充分的他汀,总结,CKD是CVD的重要危险因素，影响CVD患者的预后。他汀类降脂药具有直接的肾脏保护作用，阿托伐他汀在有效降低蛋白尿，保护肾功能方面更为突出。应重视他汀类药物的“异质性”，注意对肾脏的保护作用，选择更加安全的降脂药。,下期预告,GREACE 肝功能亚组的分析首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究该研究证实了针对肝功能轻度异常的冠心病患者，或者说冠心病合并脂肪肝或非酒精性肝损伤的患者，立普妥在降低其心血管事件风险的同时，还有改善其肝功能的额外获益。立普妥在所有他汀药物中率先在中国

21、获批冠心病适应症。,是冠心病从控制危险因素治疗迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！,最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制,可定说明书中提到：蛋白尿是一过性的，且可恢复的,肾内科专家的解释，出现蛋白尿原因可能是多种的，1.使用药物后出现蛋白尿升高一定与其药物有关，一过性恢复是否代表其药物对肾功能影响停止没有直接关系。2.可定的蛋白尿是肾小管性蛋白尿，它的消失不能说明对肾脏影响消失，有可能是肾小管内皮吸收到间质中，这样长期影响下还是会引起间质性肾炎。3.肾脏的影响不是短时间内能够看到的，可能会在数年后引起损害；他汀是需要长期服用的，随着年龄增长存在增龄性肾功能减退，尤其是对老年人临床尽可能选择被证实安全的他汀来规避这方面风险。4.也许可定用于一级预防等年青的低危患者能较好避免这方面风险。,