1、LDL受体缺乏与其导致的高胆固醇血症的研究,LDL是什么？,LDL是低密度脂蛋白胆固醇，俗称坏胆固醇，它粘度较大，易粘附在血管壁上，致人血管硬化。HDL是高密度脂蛋白胆固醇，俗称好胆固醇，它能清理粘附在血管壁上的LDL，血液中HDL含量较高为好。,LDL受体,LDL受体是几乎所有有核细胞表面的一种受体蛋白，可以与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇结合，介导LDL被细胞内吞，循环中70%的LDL在肝脏被摄取并代谢掉。而LDL是动脉粥样硬化的危险因素，LDL过高或LDL受体不足（有的遗传病是LDL受体合成障碍）导致循环血LDL水平升高，促使动脉粥样硬化的产生和发展。,LDL受体广泛分布于肝，动脉壁细胞等
2、全身各组织的细胞膜表面，能特异性识别与结合含apoE（载脂蛋白E）或apoB100（载脂蛋白B）的脂蛋白，故又称apoB,E受体。,什么是家族性高胆固醇血症？,家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterolemia，FH)又称家族性高脂蛋白血症。临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发心血管疾病和阳性家族史。FH是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各种危及生命的心血管疾病并发症出现，是冠脉疾病的一种重要危险因素。,FH是一种常染色体显性遗传疾病，人群发生比例为1:500，其特征为低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇水平明显升高，常常超过61
3、毫摩尔/升，伴肌腱黄色瘤和早发冠心病。,家族性高胆固醇血症的病因,FH是由于肝脏表面特异性的LDI-受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇的水平升高。根据LDL受体的数目，FH分为两种类型:纯合子型家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症。,FH发病原因是LDL受体基因的自然突变,Goldstein和Brown鉴定出基因突变的不同类型，包括缺失、插入、无义突变和错义突变。迄今，已发现数十种LDL受体基因突变，可分为五大类型：,类突变 ：其特点是突变基因不产生可测定的LDL受体，细胞膜上无LDL受体存在。是最常见的突变类型，约占所
4、发现突变的半数以上。类突变 ：其特点是突变基因合成的LDL受体在细胞内成熟和运输障碍，细胞膜上LDL受体明显减少。亦是较常见的突变类型。,类突变： 其特点是突变基因合成的LDL受体可到细胞表面，但不能与配体结合。类突变： 此类突变主要是成熟的LDL受体到达细胞表面后不能被覆陷聚集成族，细胞虽能结合LDL，但不出现内移，亦称内移缺陷型突变。,类突变 ：这一类LDL受体突变是发生在表皮生长因子前体同源域，其特点是LDL受体的合成、与LDL的结合以及其后的内移均正常，但受体不能再循环到细胞膜上。这种缺陷的LDL受体与LDL结合并进入细胞后，在溶酶体内两者不能分离而同时被降解。,FH患者的临床表现：,
5、高胆固醇血症也促使胆固醇在其他组织沉着。例如吞噬了胆固醇的巨噬细胞可引起各部位在肌腱出现结节性肿胀，称肌腱黄色瘤，以跟腱和手伸肌腱受累为多见。,在眼睑也可发生类似的胆固醇沉着，引起 扁平状黄色瘤； 角膜的胆固醇浸润则 引起角膜弓。,FH的治疗：,1.饮食治疗 对FH患者来说是一种很重要的方法。对于FH患者应限制食物中的胆固醇和脂肪酸这两类饮食成分的摄入。,2.降脂药物 -羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂是治疗FH患者的首选药物，与其他降脂药物如胆酸螯合剂合用，则可使70%的杂合子型FH患者的LDL-C水平降至正常。FH患者对降脂药物的反应取决于个体自身LDL受体突变的类型及
6、其残存的LDL受体活性程度。其他因素也影响HMG-CoA还原酶抑制剂治疗FH患者的效果，其中最突出的因素是在Apo E3基因型者为40.7%，而在Apo E2基因型者为46.5%。,基于目前对于HMG-CoA还原酶抑制降胆固醇的作用机制，一般认为这类药物对于纯合子型FH患者无治疗效果。但最近有报道对于无LDL受体功能活性的FH患者，辛伐他汀(Simvastain)可使其胆固醇水平降低30%，提示辛伐他汀可能还具有其他降胆固醇作用机制。有报道显示该药与依折麦布片合用效果更加显著。,3.血浆LDL分离法 是治疗FH的有效方法。有报道某些病人已接受这种治疗长达16年，虽然这些患者在童年时期的血浆胆固醇水平高于25.0mmol/L，然而30年后仍然无冠心病的临床表现。4.中药 国内报道应用问荷降脂片(由中药问荆、荷叶、川芎、花椒等组成)治疗5例纯合子FH的临床效果，治疗15个月后，血浆胆固醇水平从19.22mmol/L(742mg/dl)降至14.81mmol/L(572mg/dl)，且无明显副作用,
