CML进展及病例分享.ppt

1、CML 进展及病例分享,安徽医科大学第一附属医院血液科,曾庆曙二一三年七月 合肥,CML-CP TKI治疗过程中重要的监测及评价点疗效评定标准的转变2013年CML专家共识解读病例分享,三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值,1. 2012 ASH, Abstract 167 ；2. Saglio G，et al. ASH 2012 Abstract 1675；3. Hanfstein B, et al. Leukemia. 2012; 26, 20962102; 4. Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):232-8.,CML

2、 IV：6个月时，BCR/ABL 1%，Ph+ 0%，都可预测5年时97%的总体生存率,6个月时63%的患者：BCR/ABL 1%,6个月时66%的患者：Ph+细胞 0% （CCyR）,Hanfstein B et al. 2011 ESH-iCMLf International Conference; Poster.,Adelaide：根据三个月BCR-ABL值获得稳定的 UMRD4.5,开始伊马替尼治疗后的时间（年）,累积发生率%,P0.001,P0.1-1.0%IS,n=1471-10%IS,n=14410%IS,n=82,Branfords,et al.Blood,2012;120:1

3、65oral.,Adelaide：根据达到MMR的时间获得稳定 UMRD4.5的结果,60%,16%,开始伊马替尼治疗后的时间（年）,UMRD4.5累积发生率%,0,0,5,2,1,4,6,8,7,3,3个月，n=356个月，n=9512个月，n=8118个月，n=44,P0.001P=0.01,GIMEMA：MMR预测CCyR的持续时间,伊马替尼治疗12个月获得MMR的患者比未获得MMR的患者具有显著更持久的细胞遗传反应,在12个月时具有对数降低 3 BCR/ABL转录水平的患者在12个月时具有对数降低3对数CCyR，且下降3对数无CCyR,随机分组后的时间（月）,n=136 100%n=9

4、4 95%n=138 88%,P0.001,P0.007,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,24,42,54,66,12,6,18,30,36,60,48,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,3个月bcr/abl水平10% 与无进展生存、总生存有关 未来更高的MMR和MR4.5 早期更深层的分子学缓解更有可能获得MR4.5 或UMRD6个月bcr/abl水平1%、Ph+0% ，5年总生存达97%12个月达到MMR具有持久稳定的CCyR二代TKI较一代TKI能够达到更深层次

5、的分子学缓解,CML-CP TKI治疗过程中重要的监测及评价点疗效评定标准的转变2013年CML专家共识解读病例分享,治疗的分子和/或细胞遗传学目标和最佳反应（2009）,开始伊马替尼治疗后的时间（月）,100%,10%,1%,0.1%,0.01%,MCR,CCR,MMR,0,3,6,9,12,15,18,21,最佳分子学/细胞遗传学反应,BCR-ABL水平 (IS),治疗的分子学和/或细胞遗传学目标和最佳反应（2013）,开始伊马替尼治疗后的时间（月）,100%,10%,1%,0.1%,0.01%,MCR,CCR,MMR,0,3,6,9,12,15,18,21,最佳分子学/细胞遗传学反应,B

6、CR-ABL水平 (IS),ELN疗效评价更新：2009-2013,2013 GOLS,*CCA：克隆性染色体异常。,Ph+35% 和/或 BCR-ABL10%,Ph+0 和/或 BCR-ABL1%,达到MMR(BCR-ABL0.1%),CML慢性期TKI一线治疗的总体疗效评价,2013 欧洲白血病专家组推荐,小 结,2009ELN的CML慢性期一线用药仅指伊马替尼，2013年ELN推荐 一线治疗包括伊马替尼和二代TKI尼洛替尼和达沙替尼与2009ELN相比，2013ELN在各时间点的疗效评价标准更高2013ELN推荐更强调细胞遗传学和分子学反应之间的相关性，在 两者 冲突时更依赖于分子学反应

7、的检测结果4.“警告”意味着更加严密监测疗效反应以及考虑更好治疗的可能性,中国目前暂行的伊马替尼疗效标准(2011年CML专家共识）,伊马替尼治疗,治疗失败：3月：未达到完全血液学反应6月：未出现细胞遗传学反应12月：未获得部分细胞遗传学反应18月：未获得完全细胞遗传学反应治疗任何时期：血液学复发丧失以获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常,更换二代TKI，例如尼洛替尼SCT评估临床试验,有效：3月：获得完全血液学反应6月：至少获得微小细胞遗传学反应12月：至少获得部分细胞遗传学反应18月：至少获得完全细胞遗传学反应,评估依从性评价药物相互作用考虑

8、突变分析,下一阶段访视,继续伊马替尼400mg QD治疗,注：CHR：完全血液学反应； mCyR：次要细胞遗传学反应（Ph+ 36-65%）； PCyR：部分细胞遗传学反应（Ph+ 1-35%）； CCyR：完全细胞遗传学反应（Ph+ 0%）； MMR：主要分子学反应（ BCR-ABL IS 0.1% ）,2013中国CML专家共识疗效标准,2013年CML专家共识疗效标准较2011年进一步提高2013年CML专家共识疗效标准类似于2009年ELN标准中国CML一线治疗仅限于伊马替尼,CML-CP TKI治疗过程中重要的监测及评价点疗效评定标准的转变2013年CML专家共识解读病例分享,更新背

9、景,CML领域早期转化研究的大量出现新的二代TKI国内上市达沙替尼原有2011版指南已不能满足时代需求新的二代,23,CML慢性期患者的诊断及初始治疗,24,成人CML慢性期,Ph染色体阴性Bcr/abj融合基因阴性,Ph染色体阳性Bcr/abj融合基因阳性,排除CML诊断,考虑治疗方案：1.酪氨酸激酶抑制剂2.干细胞移植3.临床试验4.干扰素为主的方案,定期访视,伊马替尼400mg Qd,症状体征：脾大 情况血常规血生化检查HLA配型骨髓穿刺及活检骨髓评价原始细胞比例嗜碱粒细胞比例细胞遗传学分析分子生物学分析,更换二代TKI的时机：非最佳治疗反应者,治疗反应次佳以及失败的患者在评价治疗依从性

10、、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行bcr-abl激酶区域突变检测，适时更换二代TKI,25,CML进展期治疗,(一)加速期如何选择TKI治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI，或可考虑行allo-SCT存在T315I突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-SCT，有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。（二）急变期如何选择TKI治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-SCT有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验备注：达沙替尼是唯一具有急变期适应证的二代TKI,26,1.

11、中华医学会血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;32(6):426-4322.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).,2013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线治疗反应评价,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.中华医学会血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;32(6):426-432,2013年中国CML指南-血液学和细胞遗传学反应的变化,全面采用定量PCR评估治疗反应,29,新指南更强调疗效不佳时需及时更换二代TKI,30,全面淘汰大剂量伊马替尼的治疗方案,31,新指南强调进展期治疗根据患者病情选择合适TKI，而非直接选择伊马替尼,32,新指

12、南变更CML治疗反应的监测频率,33,激酶突变分析可辅助指导用药,34,治疗反应欠佳、治疗失败时、丧失已有的治疗反应时,总结,更快更深的分子生物学反应，对CML治疗至关重要早期发现疗效不佳的患者，早期干预，及早换药，提高患者生存，使CML的治疗向功能性治愈方向迈进BCR-ABL定量检测结果成为早期转化的金标准二代TKI的合理选择为CML治疗提供更加丰富的临床手段,35,CML-CP TKI治疗过程中重要的监测及评价点疗效评定标准的转变2013年CML专家共识解读病例分享,病例一,患者，朱XX，男，38岁(确诊时年龄)，安徽芜湖人，现年50岁2001.7月因“发现左上腹包块并逐渐增大三、四月”就

13、诊芜湖市第二人民医院2001.7.18 血常规示WBC 176*109/L，Hb 116g/L，PLT 184*109/L查体：Bus示脾脏 甲乙线13cm，甲丙线20cm，丁戊线+3cm ，质硬，表面光滑,MICM分型,2001.7.19 骨髓细胞学：CML-CP 骨髓原始粒细胞：1%DC片：原始粒细胞 0%，嗜酸性粒细胞 1%，嗜碱性粒细胞 8%染色体：46,XY,t(9;22)(4),危险度分层（2001）,Sokal评分：0.94，中危组Hasford评分：791.2，中危组EUTOS评分：108，高危组,治疗1：羟基脲+干扰素,患者确诊后一直给予羟基脲、干扰素治疗，2002-2006

14、年复查骨髓均在缓解中，BCR-ABL融合基因曾转阴；2006.11.30 骨髓细胞学：缓解期骨髓象，原始粒细胞 2.5%，BCR-ABL-210 30.87%；2007.11.26 骨髓细胞学：缓解期骨髓象，原始粒细胞 0.5%，BCR-ABL-210 191.30%；,治疗2：伊马替尼,2007.12.17 在皖南医学院医生的建议下，服用伊马替尼400mgQd2008.2.10因出现IV度血液学不良反应而停药住院（WBC 1.2，Hb 92，PLT 4）2008.4.4 骨髓细胞学：缓解期骨髓象，原始粒细胞 0%，血常规：WBC 3.6，Hb 106，PLT 73，出院后服用400mgQd，

15、因血象低而减量至300 mgQd服用，后一直300mgQd服用,疗效评价,服用3个月： 2008.4.4 骨髓细胞学：缓解期骨髓象服用9个月： 2008.9.9 骨髓细胞学：缓解期骨髓象， 染色体:46,XY,(10)服用15个月：2009.3.13 BCR-ABL-210:(-)服用22个月： 2009.10.19 BCR-ABL-210:(-),染色体:46,XY,(5) 服用三年半：2011.7.2 BCR-ABL-210:22.10%，,治疗3：尼洛替尼,2011.8.30 BCR-ABL-210:1.65% 染色体:46,XY,t(9;22)(q34;q11)(2)/46, XY,(

16、3) 明确为分子学和遗传学复发，征得患者同意后，于2011.8.30服用尼洛替尼400mgBid治疗，一直服用至今,疗效评价,服用3个月： 2011.11.26 BCR-ABL-210:(-)， 染色体:46,XY,(3)服用12个月： 2012.8.30 BCR-ABL-210:3.10%， 染色体:46,XY,(20)服用18个月： 2013.1.18 BCR-ABL-210:0.05%， 染色体:46,XY,(20),病例二,患者，王X，男，35岁，安徽六安人2012年5月因“双下肢浮肿半月”就诊，查血常规示WBC 249.25*109/L，Hb 109g/L，PLT 359*109/L

17、;查体：脾脐下一指，质偏硬 当地B超示脾肋下10.1cm,MICM分型,2012.5.26 骨髓细胞学：CML-CP，骨髓原始粒细胞：1%，外周血涂片：原始粒细胞 1%，嗜酸性粒细胞 1%，嗜碱性粒细胞 6%；BCR-ABL-210: 95.61%染色体：46,XY,t(9;22)(q34;q11)(20)活检：慢性粒细胞性白血病,危险度分层,Sokal评分：0.85，低危组（低危 1.2 ）Hasford评分：723.6，低危组（低危 1480）EUTOS评分：82，低危组 （低危组 87）,治疗经过,确诊后给予羟基脲2.0gTid降白、水化、碱化等对症处理，患者白细胞逐渐下降;2012.6

18、.11 复查血常规：WBC 24.65 *10 9/L，Hb 119g/L，PLT 212*109/L，患者停用羟基脲，给予伊马替尼400mgQd（饭时服用），密切监测血常规变化情况。,服伊马替尼过程中血常规变化情况1,服伊马替尼过程中血常规变化情况2,伊马替尼疗效评价,服用5个月： 2012.11.29 骨髓细胞学：慢粒缓解期骨髓象； BCR-ABL-210：22.13% 染色体：46,XY,t(9;22)(q34;q11)(16)/46,XY,(4),2013.4.8 血常规：WBC 2.16*109/L，Hb 88g/L，PLT 49*109/L；患者服用伊马替尼过程中经常出现III-I

19、V级血液学不良反应，需给予重组人粒细胞刺激因子（欣粒生）、重组人白介素-11（迈格尔）、促红素等促造血治疗，患者仍不能足量服药，需减量或暂停服用，且患者治疗效果不佳，6个月未达到主要细胞遗传学缓解。,转二代TKI,在征求患者同意后，于2013年4月8日转二代TKI尼洛替尼治疗，300mgBid，同时定期检测血常规、心电图变化情况。,服尼洛替尼中血常规及QTC变化情况,目前治疗情况,该患者为服伊马替尼过程中出现不能耐受的血液学不良反应，目前服用尼洛替尼300mgBid过程中一直在服用血美安胶囊、地榆升白片升白升血小板，现白细胞、血小板均有所恢复；等待患者服满3个月后行PCR及染色体检查，评估疗效

20、。,病例三,患者，吴XX，男，33岁，黄山屯溪人；2012.9月因腹胀、消瘦就诊于黄山市人民医院 2012.9.3血常规：WBC 109.51*109/L，Hb 125g/L，PLT 429*109/L 查体：脾肋下达脐，右达腹中线 (BUS示巨脾，下缘达脐下25mm),MICM分型,骨髓细胞学：慢性粒细胞性白血病，骨髓原始细胞 0.5%免疫分型：CD34+,CD13+,CD117+,CD15+,HLA -DR+,CD11b+,CD45dimSSC+染色体：46,XY,t(9;22),(q34;q11) 20融合基因：P210（+），P190（-），未做定量9.12 患者就诊安徽省立医院，查外

21、周血BCR- ABL-210:86.5817%,血涂片及CML三种评分,黄山市人民医院血涂片： 中性粒细胞 0.47，单核细胞0.04，淋巴细胞0.10，嗜酸性粒细胞0.03，嗜碱性粒细胞0.03,中幼红细胞0.20，晚幼红细胞0.13Soka评分：0.76，低危组EUTOS评分：53，低危组Hasford评分：693，低危组,诊疗经过,诊断CML-CP明确后，建议患者服用伊马替尼治疗，患者拒绝，继续服用羟基脲降白细胞2012.10.5 服用印度产格列卫400mg/d2012.11 出现全身皮疹，考虑印度产格列卫副作用，予以停药，对症处理后好转期间服药过程中出现双下肢酸胀，劳累后加重，休息后可

22、缓解,诊疗经过,2013.4.17 出现腰骶部疼痛，呈酸胀隐痛，服用芬必得止痛后好转，4月底疼痛加重，呈持续性，伴有腹泻，为黄色水样便，芬必得无效；5月份当地医院住院，查体：脾肋下未及，外周血涂片未检出幼稚细胞，腰部MRI提示腰椎、邸尾部白血病浸润；,服达沙替尼前情况,2012.5.10入住安医大一附院骨髓细胞学：骨髓：干抽，未送检； 外周血：白细胞减少，成熟中性粒细胞形态大致正常，成熟红细胞形态大致正常，血小板减少,未检出原始细胞；骨髓活检：考虑CML急变并继发骨髓纤维化组织学改变ABL突变激酶检测：未检测到。,印度产格列卫疗效评价,服药3个月：Ph（+），BCR-ABL-210（+）， 未做定量服药6个月：Ph（-） BCR-ABL-210:21.42%,目前治疗情况,2013.5.17日给予达沙替尼70mgBid，现疼痛情况明显好转，未服用止痛药，等待服用达沙替尼3个月时骨髓细胞学、融合基因及染色体结果，进一步评价服药效果及疾病本身情况。由于患者服用达沙替尼过程中出现III度血液学不良反应，血小板在50*109/L以下，故目前达沙替尼100mgQd服用，同时积极加强支持治疗如特比澳。,谢谢！,