2016恶性淋巴瘤相关溶血性贫血概况x修改版副本.pptx

1、淋巴瘤并发自身免疫性溶血性贫血概况,大连医科大学附属第一医院 血液科 方美云 申静枝,ML溶血病例（一）,杜某某，男，58岁，病案号572355。2012年5月出现全身肌肉酸痛就诊于大连某区医院，诊断为“多发性肌炎”，予地塞米松20mg/d7天、10mg/d10天、5mg/d8天，后口服强的松35mg/d，逐渐减量至5mg/d后停用，共应用激素55天,期间肌肉疼痛缓解。停药后10天左右，2012年7月感全身不适、乏力、气短、呼吸困难，伴发热。2012年7月末右上腹痛，怀疑胆囊炎，8月1日就诊大连另一医院，血常规示：WBC12.26109/L，HB129g/L，PLT200109/L，于该院发现

2、胸腔积液，行右侧胸腔闭式引流。,全身多部位淋巴结肿大，行右颈部淋巴结活检，病理示“炎性增生性改变”。病情进行性加重，出现贫血，HB最低42g/L，在该院输RBC800ml，诊断不明。8月31日就诊于沈阳某大医院，血常规：WBC24.5109/L，HB61g/L，PLT226109/L，CT：双侧胸腔积液，肺组织轻度膨胀不良及炎症，纵膈、双腋下及双侧锁骨上多发淋巴结肿大，腹膜后、双侧腹股沟淋巴结肿大。胸水脱落细胞学检查：较多淋巴细胞，间皮细胞，中性粒细胞。,病情恶化，夜间不能平卧，体重下降。诊断依然不清。2012年9月3日首次就诊于我科，血常规：WBC25.95109/L、HB60.20g/L、

3、PLT225.00109/L。HB进行性下降，最低40.2g/L, LDH 369IU/L ，ANA 1:100+。Coombs试验（+），交叉配血主侧有凝集，多次配血不合，为避免输血反应未予输血。因患者不能平卧，难以耐受活检，2012年9月12日行右腹股沟淋巴结穿刺，病理示：倾向霍奇金淋巴瘤，建议活检免疫组化进一步明确。为控制溶血给予了小剂量激素口服。,2012年9月21日行右腹股沟淋巴结活检术，病理回报：血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，免疫组化显示：CD3（弥漫+），CD4、CD8（多数细胞+），Bcl-6（-），CD10(+)，CD20（散在+），CD21、CD23（显示增多FDC网围绕血管

4、排列），Ki-67（约50%+）。骨髓细胞涂片：未见到特殊异常细胞。骨髓活检：骨髓极度增生活跃（90%），粒红细胞比例增大，粒系各阶段可见以偏成熟细胞为主，红系中晚阶段多见幼红细胞增多，巨核细胞不少见，网状纤维染色（-），PAX5-，CD50-,CD3少量+，CD5少量+，CD10-，CYCLIND1-,MPO较多+。,当时查体颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大（颈部22cm；腋窝2.52.5cm；腹股沟1.5cm1.5cm），肝肋下4cm，脾肋下9cm诊断：恶性淋巴瘤（淋巴结血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）IV期B组,治疗：推荐万珂联合化疗，但因经济原因未采纳。CHOP联合沙利度胺100mg/晚口服

5、，3个疗程化疗后双颈部、双腋下淋巴结回缩，双腹股沟淋巴结较前明显缩小，肝脾回缩至正常范围，且HB逐渐恢复正常，Coombs试验转（-），评价为CRu。第7疗程化疗期间曾出现急性肾功能不全，床旁血滤治疗2次，后续激素维持治疗。肾功恢复后调整CHOP方案剂量，疾病稳定，定期CHOP方案联合沙利度胺维持治疗。目前病情仍CR中。,ML溶血病例（二）,李某某，男，68岁，病案号574320。2012年10月27日无意中发现双颈部、锁骨上、腋窝及腹股沟多发肿大淋巴结，干咳，于当地医院静点左氧氟沙星3天，咳嗽好转，但出现发热，体温39，自服阿奇霉素2天，效果不佳，体温波动在37-38。于大连某综合门诊淋巴结

6、穿刺：大量原幼淋巴细胞，及浆细胞，裸核细胞，成熟淋巴细胞，少数粒细胞，免疫母细胞，提示“血管滤泡性淋巴组织增生”。,2012年11月09就诊于我科，查体：T37.5-39.2，巩膜略黄染，双颈部沿胸锁乳突肌可触及多发肿大淋巴结（右侧最大3*2cm,左侧最大1.0*1.6cm），双腋下淋巴结肿大（右侧最大6*4cm，左侧最大4*3cm），双侧腹股沟可及多个肿大淋巴结（最大1.0*2.0cm），质偏软，活动度可，无触痛，肝肋下约2cm，脾肋下未触及。,入院前2012年11月06日血常规：WBC9.33109/L,RBC3.631012/L，HB123g/L，MCV101.7fL，PLT206109

7、/L，异型淋巴细胞16%。入院后2012年11月10日血常规： WBC10.82109/L,RBC1.711012/L，HB95.4g/L，MCV114.64fL，PLT126.4109/L。 LDH 504IU/L。 T-BIL57.8umol/L，D-BIL18.0umol/L。 Coombs试验（-）。Ret 14109/L。 寒冷凝集反应(CAT)1:32+。 ANA 1:320+。 骨髓中未见异常细胞。,2012年11月16日入院第7日，淋巴结活检第二日上午患者精神萎靡，乏力明显，全身皮肤青黄色，查血常规HB28.20g/L，急输洗涤红细胞2U，并予甲强龙80mgivgtt。下午患者

8、出现心力衰竭、呼吸衰竭，继以甲强龙400mg ivgtt。交叉配血过程出现凝集，征得家属同意，再次予洗涤红细胞2U全速静点。经积极抢救，患者呼吸、心率、血压难以维持，17:50转入ICU予呼吸机辅助通气、纠正酸中毒及其他生命支持治疗，间断输注洗涤红细胞8U、同型血浆600ml。于ICU抢救20余小时，11月17日15:26宣布临床死亡。,2012年11月19日病理结果回报：淋巴结血管免疫母T细胞淋巴瘤。免疫组化显示： Bcl-6（+），CD10(散在+)， CD20（散在+）， CD21（显示增多的FDC网）， CD23（显示增多的FDC网）， CD3（+）， CD5（+）， Ki-67（约5

9、0%+）。 最终诊断：淋巴结血管免疫母T细胞淋巴瘤 IV期B组 极重度AIHA！,上述两个病例均在淋巴瘤诊断前即合并极重度/重度AIHA，重者进展迅速危及生命，因此，对淋巴瘤合并AIHA需引起高度重视。,ML并发AIHA国内概况,检索国内2004年04月-2015年10月逾 11 年间的数据库，先后26篇文献共计报道 了38例恶性淋巴瘤(ML)合并AIHA,ML并发AIHA国内概况 2004年04月-2015年10月（107例）,14例 T细胞淋巴瘤（占1/3以上），其中9例为AITL8例 DLBCL3例 B细胞淋巴瘤4例 边缘区淋巴瘤2例 MCL2例 HL（其一为骨经典型霍奇金淋巴瘤 混合细

10、胞型）1例 富于T细胞或组织细胞的大B细胞淋巴瘤(THRLBCL)1例 滤泡淋巴瘤1例 伴绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤1例 骨髓原发NHL(B小细胞型)1例 NHL（具体病理未阐述）,NHL并发AIHA国外概况 1968年-2007年PubMed and Medline,25例 DLBCL16例 AILD（ Angioimmunoblastic lymphadenopathy）14例 Other PTCL13例 边缘区淋巴瘤12例 滤泡淋巴瘤11例 IBL-like T cell lymphoma 6例 毛细胞白血病10例 多发性骨髓瘤,恶性淋巴瘤贫血,恶性淋巴瘤合并贫血的发生率,1145例初治,3

11、29例复治,23.3%,41.9%,国内,欧洲多中心-淋巴瘤发病时贫血总发生率53%,淋巴瘤合并自身免疫性溶血性贫血0.23%-6.2%,HeinzL, SimonVB.The European Cancer Anaemia Survey(ECAS):A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients J .EuropeanJournal of Cancer,2004, 40:2293-2306.,死亡

12、相对风险增高 生活质量下降,恶性淋巴瘤并发自身免疫性溶血性贫血概况,继发性AIHA中约50原发病为淋巴系统肿瘤慢性淋巴细胞白血病并发AIHA的发病率达4%-30%恶性淋巴瘤合并AIHA亦不少见，非霍奇金淋巴瘤(NHL) 及霍奇金淋巴瘤(HL)均可发生AIHA不同研究数据提示，NHL并发AIHA的几率为1%-6.2%, HL并发AIHA的几率0.2%-4.2%,Hauswirth AW，Skrabs C，Schotzinger CAutoimmune hemolytic anemia，Evanssyndrome，and pure red cell aplasia in non-Hodgkin l

13、ymphomaJ.Leuk Lymphoma，2007，48(6)：1139-1149.,恶性淋巴瘤并发AIHA的临床特点,Mauro 等总结1203例CLL患者，多因素分析显示，年龄、性别、淋巴细胞计数及疾病进展为AIHA发生的独立危险因素HL并发AIHA更多见于高龄患者、混合细胞型、骨髓浸润、疾病进展期（包括淋巴细胞计数降低等）NHL并发AIHA的临床特点？“只见树木，不见森林”,Mauro FR，Foa R，Cerretti R，et al Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical，ther

14、apeutic，and prognostic featuresBlood，2000; 95( 9) : 2786 2792,恶性淋巴瘤并发AIHA概况,2007年Hauswirth等研究结果显示，108例NHL患者，除套细胞淋巴瘤外，其他NHL亚型均可发生AIHA。而随后在2015年就有5例套细胞淋巴瘤合并AIHA的病例报道。无论是惰性还是侵袭性淋巴瘤，各亚型均可发生AIHA，包括滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、骨髓原发NHL、肝脾T细胞淋巴瘤、间变大细胞性淋巴瘤、血管内大细胞淋巴瘤、富于淋巴细胞型HL等。,Elisa Doni，Giuseppe

15、Carli，Alice Di Rocco，et al. Autoimmune haemolytic anaemia in mantle cell lymphoma : an insidious complication associated with leukemic diseaseJ.Hematol Oncol，2015，DOI: 10.1002/hon.2241.,恶性淋巴瘤并发AIHA概况,Coombs试验（+） AIHA 311%温抗体型AIHA Coombs试验（-）红细胞表面自身抗体量较低 、低于抗球蛋白抗体试剂的检测阈值溶血试验多以成熟红细胞作为检测对象，若抗体是针对骨髓内的造血

16、细胞，溶血(或血细胞破坏)发生在血细胞生成的早期，仅凭经典Coombs试验则不能查到溶血的证据,Sachs UJ，Roder L，Santoso S，et al Does a negative direct antiglobulin test exclude warm autoimmune haemolytic anaemia? A prospective study of 504 casesJ Br J Haematol，2006，132（5）: 655-656.,恶性淋巴瘤并发AIHA概况,外周血红细胞悬液Coombs试验（-）的这部分患者中，用骨髓红细胞及骨髓单个核细胞做Coombs试验

17、，检测吸附在骨髓红细胞及骨髓单个核细胞上的抗体，有一部分Coombs试验阳性该检测技术应尽快推广,恶性淋巴瘤并发AIHA概况,外周血网织红细胞升高 AIHA约有20的AIHA起病时网织红细胞低于0.040，而低网织红细胞血症也是AIHA一种少见但重要的临床表现。除了肿瘤负荷因素外，提示可能产生了针对红系前体细胞的第二种自身抗体。,恶性淋巴瘤并发AIHA机制,NHL细胞中IgVH 基因家族最常见基因VH4-34，编码具有抗红细胞活性的免疫球蛋白。在部分NHL中抗红细胞抗体可能由淋巴瘤克隆细胞产生。T细胞过度表达：在血管免疫母T细胞淋巴瘤中自身免疫异常的发生率相对高，推测并发AIHA的原因可能是F

18、AS等基因突变、导致FAS等分子缺陷、淋巴细胞凋亡异常、免疫球蛋白和T细胞受体基因重排、自身免疫调节失控、淋巴系统产生自身识别异常的抗红细胞抗体。温抗体型AIHA在B细胞淋巴瘤多见，而冷抗体型AIHA更多见于T细胞淋巴瘤。,恶性淋巴瘤并发AIHA时机,与稳定期相比，疾病进展期更容易出现AIHA。部分患者在出现淋巴瘤典型表现之前先出现AIHA。据报道，2l的AIHA患者在发病后22-66个月确诊NHL。 对这部分患者需要早期发现其潜在疾病并给予积极治疗。治疗触发AIHA：手术、射线、化疗（尤其是含嘌呤核苷类似物的化疗),淋巴瘤前、中、后,恶性淋巴瘤并发TTP,1980 年Crain报道1例伴皮肤

19、累及的霍奇金淋巴瘤( B 期) 患者行切脾治疗后并发TTP1989年Carey报道2例DLBCL及1例HL行化疗后达CRu，14-27个月并发了血栓形成性微血管病性溶血( thrombotic microangiopathy，TMA) 。并认为TMA 的发生可能为淋巴瘤化疗后的迟发性并发症。,恶性淋巴瘤并发TTP,1995年Sill 等报道1 例69 岁以TTP为首发临床表现的血管内大B细胞淋巴瘤的患者，临床表现有发热、神经精神症状、微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微血管中透明血栓形成，按TTP 给予血浆置换以及激素治疗，由于病情较重，于诊断TTP后第3天死亡。后行尸检诊断为血管内大B细胞淋

20、巴瘤。2011年李钦璐等报道1例套细胞淋巴瘤化疗后并发TTP。,李钦璐,李春蕊,等.套细胞淋巴瘤并发血栓性血小板减少性紫癜报告及文献复习J.内科急危重症, 2011,17(6) :369-371,ML溶血病例（三）,周某某，男，55岁，病案号354722。因乏力、尿黄半个月，加重伴发热4 天于2005年l0月03日入院。半个月前“感冒”后出现咽痛、周身乏力、尿色黄，伴盗汗。入院前4天上述症状加重，尿色深黄，伴发热，体温38左右。入院前2天于旅顺口区医院应用青霉素1200万单位每日1次及地塞米松（剂量不详）静脉输注，咽痛好转，体温暂时恢复正常，但连续3次复查血常规HB由125g/L进行性下降至8

21、2g/L。遂转入我院。既往高血压病史2年。2000年01月曾行右膝关节胫骨平台粉碎性骨折手术治疗。否认药物过敏史。,ML溶血病例（三）,体格检查：T38.2，Bp140/70mmHg，P92次/min，R18次/min，精神萎靡，皮肤巩膜黄染，睑结膜苍白，左颈部可触及一枚lcmlcm淋巴结，质硬，无触痛，心肺听诊无异常，腹软，肝脾肋下未触及。部分辅助检查： 血常规：WBC7.8109/L，Hb82g/L，PLT215109/L。 RET 13.91%。见RBC自身凝集。 肝功能：T-BIL49.9umol/L，id-BIL41.0umol/L。 Coombs直接和间接试验C3和IgG (+)

22、冷凝集试验l:32 (+) l:64 (+) 。,ML溶血病例（三）,部分辅助检查： 血浆游离Hb 25.5 mg/dl(24)， 结合珠蛋白5.83 mg/dl(36195）。 IgM 688 mg/dl(46304），IgG及IgA 正常， C3 6OO mg/L(7901520） ，C4 132 mg/L(160380） ANA l:100 (+) ，ENA(-) ,dsDNA (-) 。 骨髓细胞学：骨髓增生旺盛，粒:红=0.53:l；红系增生旺盛占62 ，以中晚幼红细胞增生为主，易见核分裂象；骨髓象提示溶血性贫血；血象见异型淋巴细胞5。 B超示脾脏轻度增大。,ML溶血病例（三）,入院

23、诊断： 1、急性自身免疫性溶血性贫血(AIHA) 温抗体型为主，伴有冷凝集素综合征 2、高血压病2级 高危,病情进展迅速，持续发热，T38.139.2，l0月5日Hb降至56g/L并在其后两天内逐渐降至26g/L，出现浅昏迷、呼吸急促、左侧肢体活动障碍，急诊脑CT示右基底结区腔隙性脑梗死，诊断：TTP，予支持治疗、大剂量甲泼尼龙，连续多次血浆置换术，经积极治疗TTP缓解。颈部肿大淋巴结消退，住院期间全面排查多系统肿瘤性疾病，未发现伴发的恶性肿瘤。,ML溶血病例（三）,2007年于确诊TTP两年后渐出现颌下、颈部、腹股沟淋巴结无痛性肿大，外院行淋巴结活检，确诊非霍奇金淋巴瘤(NHL)，弥漫大B细

24、胞型，并接受化疗，后因经济原因放弃治疗并失访。 分析： 1.TTP发病时曾发现颈部肿大的淋巴结； 2.TTP发病时血中有“异形”淋巴细胞； 3.可能大剂量激素治疗导致了淋巴瘤的延迟诊断。,恶性淋巴瘤并发免疫性血细胞减少,韩国一项有关626例NHL患者历时8.7年的回顾性研究显示：2.6%合并AIHA、1.8%合并ITP、0.5%合并Evans综合征伴有AIHA及PRCA的淋巴瘤：AITL、FL、DLBCL、脾边缘区淋巴瘤,恶性淋巴瘤并发AIHA配血试验,血型鉴定困难：将红细胞表面的抗体尽可能洗脱后，重复鉴定。对AIHA患者RBC和血清进行热放散和吸收处理。抗体筛查和交叉配血：游离的自身抗体有可

25、能和任何细胞反应，导致交叉配血难以找到完全相合的血制品。在这种情况下，血库需要找出不相合度最低的红细胞制品，并且在密切观察的情况下缓慢输注。,恶性淋巴瘤并发AIHA配血试验,输血：应尽量避免，但脏器受损、溶血危象时输血是必要治疗自身抗体对异体RBC的破坏作用并不强于其对自身RBC的破坏血型不能确定情况下，紧急时可输O型洗涤红细胞,恶性淋巴瘤伴AIHA的治疗,1 重度溶血需输血治疗，首选洗涤RBC； 2 首选糖皮质激素治疗，通常有良好疗效；3 积极治疗原发病，在原发病得到有效控制时溶血可明显改善；4 对重度溶血难以控制的患者可考虑血浆置换及美罗华治疗，还可以选择其他免疫抑制剂，如环孢素等。,恶性

26、淋巴瘤并发AIHA治疗,利妥昔单抗作用机理： 1. 利妥昔单抗抗IgG分子与B淋巴细胞形成的免疫复合 物能与单核细胞、巨噬细胞等表达Fc受体的效应细胞识别并结合，通过掩蔽效应，减少效应细胞对红细胞的破坏。 2. 直接与B淋巴细胞膜表面的CD20结合，通过补体介导的细胞毒作用，和抗体依赖的细胞毒作用抑制B细胞增殖并诱导其凋亡， 3. 干扰T细胞的活化以及调理作用，从而清除B细胞，抑制自身免疫抗体的产生。,恶性淋巴瘤并发AIHA治疗,伴随疾病的控制，破坏RBC的单克隆免疫球蛋白会明显降低。利妥昔单抗联合其他化疗药物如万珂等值得进一步探讨。阿仑单克隆抗体用于难治性AIHA亦取得良好疗效。,恶性淋巴瘤

27、并发自身免疫性溶血性贫血概况,淋巴瘤合并AIHA的诊断治疗充满挑战！临床表现错综复杂，易忽视或遗漏并发溶血危象时处置棘手可掩盖其它表现，延误或错过原发病淋巴瘤的诊断时机影响患者生活质量，缩短总生存期和无进展生存期,恶性淋巴瘤并发AIHA概况,随着对淋巴瘤并发免疫异常导致免疫相关性血细胞减少的更多关注及深入研究，期待进一步探明其与恶性淋巴瘤的关系、各亚型淋巴瘤相关的发病率、生物学特性、发病机制，为后续治疗策略提供帮助，改善恶性淋巴瘤的预后。,小 结,ML伴贫血的患者其死亡相对危险概率较非贫血的患者增加67%。需警惕以下情况：1.淋巴瘤可以AIHA为首发临床表现；2.311%AIHA Coombs test（）；3.部分AIHA患者可合并PRCA；4.少部分患者可出现急性重度溶血致不能代偿而危及生命。避免使用核苷类似物作为淋巴瘤合并溶血的化疗方案，易促发或加重溶血。激素、美罗华等免疫抑制药是控制溶血的重要手段。,Thank You !,