白血病讲课.ppt

1、,白血病 (Leukemia),宣城市中心医院门诊部 邢梦,造血干细胞的分化及增殖示意图,概述 (Introduction),白血病是累及造血干细胞的恶性克隆性疾病,白血病细胞,增殖失控、分化障碍、凋亡受阻 停滞在细胞发育的不同阶段,在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚,浸润其他器官和组织，并正常造血受抑,分类(Classification),根据自然病程及细胞成熟程度 急性白血病 (Acute Leukemia） 慢性白血病 (Chronic Leukemia）,根据主要受累的细胞系列 急淋(ALL)、急非淋(ANLL) 慢粒(CML)、慢淋(CLL)等,白血病发病情况,发病率为 3-4/10

2、万，居男性恶 性肿瘤的第六位，女性的第七位， 在儿童及青年居第一位。 男性发病率高于女性（约1.81：1） 急性白血病多于慢性白血病（约5.5：1） 急非淋多于急淋（约2.35：1） 慢粒多于慢淋（约7.2：1）,病毒(Virus),(1) 从事放射工作者，白血病发病率和 死亡率是对照组的5-10倍。 (2) 1945年日本广岛和长崎原子弹爆炸幸 存者中, 白血病发病率是其他地区的 17-30倍。,电离辐射,环境中某些化学物质如苯；吸烟；染发剂；家庭装修等。 与药物相关的白血病如氯霉素；保泰松；乙双吗啉；化疗药物等。,化学因素,家族白血病: 父母子女, 同胞兄弟姐 妹, 连续几代。 双生子白血

3、病: 同卵双生同时发生 白血病。 染色体断裂综合征: 唐氏综合征, Fanconi贫血, 共济失调-毛细血管扩 张症。,遗传因素,在一定的遗传易感和免疫紊乱背景下，致病因素导致染色体断裂、易位，发生基因突变、扩增、重排，原癌基因激活、抑癌基因失活，细胞凋亡受阻，分化异常，无限增殖形成恶性克隆。,发病机制,急性白血病（Acute Leukemia）,概述 (Introduction),急性白血病是造血干细胞的恶性克隆 性疾患; 发病时骨髓中异常的原始细胞（白 血病细胞）大量增殖并浸润各种器官、 组织，正常造血受抑制; 主要表现为贫血、出血、感染和浸 润等症。,MIC分类 根据白血病细胞的形态(m

4、orphology)、免疫学(immunology)和细胞遗传学(cytogenetics)进行的综合分型, 更能体现白血病的本质.,分类(Classification),FAB分类 (France，America，Britain）,MICM分类 在MIC分类基础上, 将分子生物学(molecular biology)技术引入分型(MICM分型), 为治疗方案的选择和预后的判断提供了更加可靠的依据.,M0 急性髓细胞白血病微分化型 M1 急性粒细胞白血病未分化型 M2 急性粒细胞白血病部分分化型 M3 急性早幼粒细胞白血病 M4 急性粒-单核细胞白血病 M5 急性单核细胞白血病 M6 红白血病

5、 M7 急性巨核细胞白血病,急性非淋巴细胞白血病形态学分型: FAB 标准,M0（急性髓细胞白血病微分化型),原始细胞核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗 粒及Auer小体； 髓过氧化酶（MPO）及苏丹黑阳性细胞3%； 细胞表面标志CD33、CD13(+)，淋系抗原(-)；,M1（急性粒细胞白血病未分化型）,未分化原粒细胞占骨髓非红系细胞(NEC) 的90%以上 至少3%细胞POX染色（+）,M2（急性粒细胞白血病部分分化型）,原粒细胞占骨髓非红系细胞的30%-89%，单核细胞20%,其他粒细胞10% 免疫学分型：CD13、CD33(+)，HLA-DR()； 细胞遗传学分型：约40%出现t

6、( 8 ；21)，可形成 AML1/ETO融合基因；,M2（急性粒细胞白血病部分分化型）,Acute myeloid leukaemia with t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO,M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）,骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞 30%。3a :粗颗粒型，3b :细颗粒型； 免疫学分型：CD13、CD33(+)；HLA-DR()； 细胞遗传学分型：特征性的染色体易位：t (15;17)；形成 PML/RARa 融合基因,M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）,APL with t (15;17) PML-RAR,M4（急性粒-单核细

7、胞白血病）,骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上， 各阶段粒细胞占30%80%，各阶段单核细胞20%。 M4EO：除M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5% 免疫学分型：CD14(+),M5（急性单核细胞白血病）,骨髓非红系细胞中原单核、幼单核及单核细胞80%。 原单核细胞80%为M5a，80% 为M5b。 免疫学分型：CD14(+),M6（急性红白血病）,骨髓中幼红细胞50%，非红系细胞中原始细 胞（I型+II型）30%,M7（急性巨核细胞白血病）,骨髓中原始巨核细胞30%（原巨核细胞需 有电镜细胞化学或单克隆抗体证实） CD41、CD42、CD61（）,1 原幼淋巴细胞以小细胞为主

8、，大小 较一致2 原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小 不一致, 核形不规则3 原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小 较一致, 有明显空泡,急性淋巴细胞白血病形态学分型: FAB 标准,L1,原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12um）为主胞浆较少，核型规则，核仁不清晰,L2,原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12um）为主,胞浆较多，核型不规则，常见凹陷或折叠，核仁明显,L 3,原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深,WHO（2001）AML分类建议： 与FAB分类的主要区别： （1）白血病原始细胞的定义; （2）原始细胞的比例降至20%; （3）存在克隆性重现性细胞遗传

9、学异常即 应诊断AML，无论原始细胞高低 .,WHO（2001）AML分类：（1）伴有重现性细胞遗传学异常的AML t(8;21)、inv(16)或t(16;16)、t(15;17)、11q23（2）伴有多系发育异常的AML 继发于MDS、MDS/MPD（异常细胞50%）（3）治疗相关性AML 烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、放疗（4）不另做分类的AML： FAB分型（M0-M7），以及急性嗜碱粒细胞白血病、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化。,病理基础是白血病细胞的大量增殖及弥漫性浸润. 1. 起病: 多急骤，高热、进行性贫血、出血倾向或骨关节疼痛；起病缓者，常感乏力、虚弱、苍白、体重减轻、食欲不振，症状

10、明显时病情常急转直下。,2. 发热和感染：发热的主要原因是感染。 (1) 部位: 呼吸道、肛周、皮肤、泌尿生殖道、 胃肠道等；败血症可达10%以上； (2) 病原菌: 细菌、真菌、病毒、原虫； (3) 原因: 成熟粒细胞减少和功能异常； 白血病细胞浸润,组织出血； 免疫功能减退,特别是细胞免疫； 化疗抑制造血和免疫功能, 导致消化道黏膜屏障损伤； 各种穿刺、插管消毒不严格。,3. 出血： (1) 部位: 皮肤、口腔、鼻腔黏膜出血多见， 颅内、呼吸道、消化道大出血常致死性的； 视网膜和内耳出血导致相应的功能障碍。 (2) 原因: 血小板质和量的异常； 并发DIC； 白血病细胞损伤血管内皮； 细菌

11、多糖体抑制凝血； 化疗致黏膜损伤和肝功异常； 继发凝血因子缺乏；,4. 贫血：随病程进展迅速加重,与出血程度不成比例。 (1) 表现: 苍白、乏力、心悸、气促、 浮肿，晚期可出现贫血性心脏病 及心功能不全。 (2) 原因: 骨髓红细胞增生受抑制, 并无效 造血； 隐性溶血而骨髓无法代偿； 化疗对骨髓的抑制加重贫血； 并发DIC,5. 白血病细胞浸润的表现 (1) 肝、脾、淋巴结肿大: 多见于ALL和ANLL-M5、M4； (2) 骨关节表现: 胸骨压叩痛具有诊断意义； (3) 其他系统的浸润: 可累及全身各组织器官, 如皮肤斑丘疹、 结节，齿龈肿胀，无痛性睾丸肿大，粒细胞肉瘤 （granulo

12、cytic sarcoma)或绿色瘤(chloroma)等； (4) 中枢神经系统白血病：可见于病程中各时期，即可是首发 症状，亦可是复发的表现；可呈现脑瘤或脑膜炎的症状和体 征；也可累及脑神经、脊髓、神经根及周围神经；可伴随精 神症状。中枢神经是白血病的“庇护所”。,白血病细胞增多症群器官和组织浸润的表现,牙龈增生、肿胀 皮肤结节,实验室检查-血象,典型为贫血、血小板减少、白细胞质量异常。 (1) 白细胞:可高至300-500x109/L,低至0.2- 0.5x109/L,可见数量不等的异常幼稚细胞。 (2) 红细胞和血红蛋白:绝大多数减少，偶 见形态异常。 (3) 血小板: 早期可正常或轻

13、度减少, 后进 行性下降,半数60x109/L, 少数20x109/L。,实验室检查-骨髓象,具有确诊价值。典型者骨髓有核细胞增生明显至极度活跃，某一系原始或幼稚细胞异常增殖，占有核细胞的20-99%，伴“核多质少”、“核幼质老”等异常形态，有时可见Auer小体。,实验室检查-细胞化学,主要用于协助形态学鉴别各类白血病,实验室检查-免疫学分型 利用单克隆抗体检测白血病细胞的白细胞分化抗原的表达进行分型. 优点: 客观、准确、判断起源的分化阶段和预后. 缺点: 不能直接诊断白血病, 对于ANLL缺乏特异性.,免疫学检查,根据白血病细胞免疫学标志区分ALL与ANLL及各亚型,免疫学检查,根据白血病

14、细胞免疫学标志区分ALL与ANLL及各亚型,实验室检查-染色体和基因改变,有助于分型诊断、预后判断和微小残留病检测。50-90%的急性白血病存在染色体数量和结构异常。如t(15;17)是M3特征性异常,形成PML-RARa融合基因；t(9;22)形成BCR-ABL融合基因,实验室检查,粒单系祖细胞（CFU-GM）半固体培养： 急非淋骨髓CFU-GM集落不生成或生成 很少，而集簇数目增多， 缓解时集落恢复 生长，复发前集落减少。 血液生化：尿酸、脑脊液等。,依据典型的临床表现、血象和骨髓象检查，诊断一般不难，但正确的分类、分型有赖于细胞化学、细胞免疫学和细胞分子遗传学等检查。,鉴别诊断(Diff

15、erential Diagnosis),MDS：骨髓中原始细胞30(WHO分型450mg/L。 预防: MTX或Ara-c鞘内化疗, 每疗程1次 治疗: * 隔日一次鞘内化疗, 至脑脊液恢复正常, 每巩固强化 化疗时重复一次. * 大剂量MTX(1.5-3.0g/m2)或Ara-C。 * 头颅及脊髓照射, 总量18-24GY。,(8) 难治和复发急性白血病的治疗 定义: * 经标准诱导化疗2疗程不缓解者； * 第1次CR后6个月内复发者； * 第1次CR后6个月以上复发,经标准诱导方案 不能获CR者； * 2次或多次复发者。 出现上述情况之一者, 称为难治性急性白血病, 治疗策略: 无统一的确

16、切的治疗方案 * 用二线化疗药物组成新的化疗方案: VM-26、 AMSA、ACR、IDA、Fludarabin等； * 中高剂量MTX或Ara-c，或与二线化疗药物组 成联合化疗方案； * 联合逆转耐药剂，如CosA等； * 造血干细胞移植。,(9) 老年性急性白血病的治疗 病人年龄在60岁以上者。一般状况较好者，选择适当减量的联合化疗方案诱导缓解及缓解后治疗。一般状况较差、病情发展缓慢者可采用小剂量Ara-C治疗。,4. 造血干细胞移植分异体和自体造血干细胞移植两类。 造血干细胞移植通常选择在首次CR时进行。 异体造血干细胞移植的疗效一般优于自体造血 干细胞移植，但移植费用大，移植相关死亡

17、率高。 异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT), 是治愈急 性白血病的重要方法.,预后 (Prognosis),未经治疗的AL平均生存期仅3-6月； 急非淋：CR60%80%， 5年 DFS 30%40% 急淋：CR72%77%，5年DFS 50%。主要死亡原因：感染、出血和全身衰竭,预后(Prognosis),ANLL有t (8;21)、Inv (16)或t (15;17) 者预后较好；预后较差：治疗前外周血WBC50109/L 或(和) PLT30109/L者；ANLL有- 5 、- 7 、5q-、7q-及超二倍体者；ALL有t（9；22）者；老年患者；由MDS转化者。,谢谢大家,