药理学肾上腺皮质激素类药.ppt

1、1,陈冰冰,第三十五章 肾上腺皮质激素类药物,2,肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）,是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。,3,4,盐皮质激素： （球状带 ） 醛固酮 (aldosterone） 去氧皮质酮 糖皮质激素： （束状带 ） 氢化可的松（hydrocortisone) 可的松（cortisone） 性 激 素： （网状带 ）,肾上腺皮质激素分类,5,甾核,C3酮基,C4-5双键,C20羰基是保持生理功能所必需,糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH盐皮质激素：C17无-OH C11无=O或有O与C18相连,7,【构效关系】 人工合成的皮

2、质激素： C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3（6甲基泼尼松）抗炎作用，水盐代谢作用C9-F，C16-CH3 (地塞米松)或C16-OH(曲安西龙) ，抗炎作用,水盐代谢作用,8,9,概况糖皮质激素作用广泛，随剂量不同发生变化生理情况：主要影响正常的物质代谢应激状态：机体产生大量糖皮质激素 允许作用 副反应：T 药理剂量：抗感染、抗过敏、免疫抑制滥用：副作用大,第一节 糖皮质激素(Glucocorticoids, GCs),10,【体内过程】吸收：口服、注射均可吸收分布：全身分布，肝中含量最高消除：主要在肝中代谢，大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出肝、肾功能

3、不全者, t ，甲亢，肝灭活，t。可的松 和 泼尼松需在肝转化成氢化可的松 和 泼尼松龙才有活性,第一节 糖皮质激素 (Glucocorticoids, GCs),11,根据糖皮质激素t 的长短分为：短效： t 90分钟，如氢化可的松中效： t 200 分钟, 泼尼松、泼尼松龙长效： t 300 分钟，地塞米松、倍他米松,12,13,一、糖皮质激素类药 (Glucocorticoids, GCs),【药理作用和机制】1.对代谢的影响 相当于肾上腺皮质日分泌量的GCs（生理剂量）所起的作用，主要影响物质代谢过程。,14,糖代谢 增加肝、肌糖原含量并升高血糖。 机制：促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为

4、CO2;减少葡萄糖的摄取和利用;允许作用：增强胰高血糖素作用蛋白质代谢 促进分解；抑制合成；导致 “负氮平衡”。-出现肌肉消瘦，骨质疏松，皮肤变薄，淋巴组织萎缩脂肪代谢：升高血胆固醇激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、颈和躯干部。,1.对代谢的影响,15,核酸代谢：对各种代谢的影响是通过核酸代谢实现的。水盐代谢弱醛固酮（ADS）样作用，潴钠排钾；利尿；-水中毒引起低血钙、低血磷。雄激素样作用：痤疮、多毛等。,1.对代谢的影响,16,允许作用:(permissive action)对有些组织细胞无直接活性，但可促进其他激素的效应，称允许作用。例如:增强儿茶酚胺的血管收缩作用，增强胰高血糖素的血糖

5、升高作用等。,17,抗炎作用抗炎特点: 强大；各种炎症；各个时期利:炎症早期：缓解红、肿、热、痛等症状炎症后期：抑制肉芽组织，防止粘连及瘢痕，减轻后遗症弊：降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合,抗炎机制：基因效应（基本机制） GR , GR Hsp90（胞浆、无活性） GCs Hsp90 （可重新利用） GCsGR （活化型）进入胞核 与靶基因启动子（promoter）序列的 糖皮质激素反应成分（GRE）结合，或 与负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合。 mRNA 转录或, 影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）,19,20,抗炎机制基因效应： (l)对炎症抑制蛋白及某些

6、靶酶的影响: 诱导脂皮素1(lipocortin 1)的生成; 介质 PG和白三烯减少 抑制诱导型NO合酶和COX-2等的表达. 酶 (2)对细胞因子及粘附分子的影响: 因子 抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及粘附分子的合成 (3)促进炎性细胞凋亡: 收缩血管、稳定溶酶体膜、抑炎细胞聚集和吞噬快速效应:与ACTH之间的负反馈机制;大剂量激素的抗过敏。主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。,21,4. 免疫抑制与抗过敏作用（1）免疫抑制抑制免疫反应多个环节:1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理2)破坏淋巴细胞 3)小剂量时抑制细胞免疫 4)大剂量时抑制体液免疫 5)抑制炎症反应抑制

7、免疫的机制: 诱导淋巴细胞DNA降解 影响淋巴细胞的物质代谢诱导淋巴细胞凋亡抑制核转录因子NF-KB活性（2）抗过敏作用：能减少过敏介质的产生，因而减轻过敏性症状,22,5.抗休克作用超大剂量GCs用于各种休克,尤感染中毒性休克机制：三抗+强心+改善微循环 (1)抗炎，抗过敏是抗休克的基础(2)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力 (3)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)的形成(4)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素,23,6.其他,(1)退热作用：用于严重的中毒型感染，不可滥用(2)血液与造血系统：三多 1)红细胞、血红蛋白含量增加 2)大剂量GCs使血小板含量增加 3)中性粒细胞含量增加

8、，但降低其功能二少 1)大剂量外源性GCs使淋巴细胞含量减少 2)嗜酸，嗜碱细胞含量减少,24,（3）中枢神经系统 ：减少-GABA浓度，增加中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等。 偶可诱发精神失常。（4）骨骼：大剂量长期应用可出现骨质疏松，尤其是脊椎骨，甚至发生压缩性骨折、楔形及鱼骨样畸形。抑制成骨细胞活力，减少骨胶原合成，促进胶原和骨基质分解，骨质形成发生障碍。,6.其他,25,6.其他（5）心血管:Cushing综合征和高血压增加血管壁肾上腺受体的表达（6）消化系统：活动性溃疡不能用胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低胃粘膜自我保护与修复能力减弱 利：提高食

9、欲，促进消化 弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔,26,【临床应用】 1.严重感染及炎症 （1）严重急性感染 如：中毒性菌痢、爆发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。 对严重感染治疗应遵循的用药原则： 与足量有效的抗感染药物合用。 早期应用、足量、短疗程。 病毒、真菌性炎症不用。,27,1.严重感染及炎症 （2）防止某些炎症后遗症：角膜溃疡禁用 GCs 减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕形成如： 脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。 眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。,28,2.自身免疫性和过敏性疾病 （1）

10、自身免疫性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征。（2）过敏性疾病 荨麻疹、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，GCs可作为辅助用药。（3）异体组织、器官移植 足量长期应用后，抑制对移植组织器官的排斥反应。,29,3.抗休克治疗 适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。 1）感染中毒性休克多选用，在有效抗菌药物治疗 下，及早、短时间突击使用大剂量GCs疗效好。 2）过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用。 3）心源性、低血容量性休克，一般对因对症治 疗后，可用。,30,4.

11、血液病 再生障碍性贫血、 溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、 紫癜、急性淋巴细胞性白血病等。 5. 局部应用 对接触性皮炎，湿疹、牛皮癣、眼前部炎症等有效，不宜用于真菌感染。,31,6.替代疗法(1) 慢性肾上腺皮质功能不全原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、 自身免疫性或出血创伤等疾病之后。继发性：多为垂体病变引起。(2) 急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）,32,【不良反应】 1.长期大量应用不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合症满月脸，水牛背，向心性肥胖（脂代谢及分布异常）皮肤变薄、肌肉萎缩痤疮、多毛浮肿，低血钾，高血压等高血糖，糖尿处理：停药后可自行消退，必要时对症处理

12、，降压，降糖，补钾，低盐高蛋白等。,33,1.长期大剂量用药后的不良反应 (2)诱发或加重感染 GCs 抑制机体防御功能,长期应用常可诱发感染,或使潜在病灶扩散，尤其在机体抵抗力下降时。 (3)消化系统并发症 可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至消化道出血或穿孔（胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力）。,34,（4）心血管系统并发症 引发高血压和动脉粥样硬化。（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、股骨头缺血坏死（胆固醇增加，血脂阻塞骨终末动脉）等（6）糖尿病（7）其他 精神失常。,1. 长期大剂量用药后的不良反应,35,2 停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全 原因：

13、长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性地抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，引起肾上腺皮质废用性萎缩。 少数病人遇到严重应激情况如感染，创伤，手术时，可发生肾上腺危象。,36,停用GCs后，垂体分泌ACTH的功能需经3-5月恢复， 肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6-9月或更久， 因此不可骤然停药。,2.停药反应,37,(2)反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。 需加大剂量再行治疗，症状缓解后再逐渐减量、停药。,2 停药反应,38,【禁忌证】,精神病和癫痫， 活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术， 骨折，创伤修复期， 严重高血压， 糖尿病，孕

14、妇， 抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等。 适应证与禁忌证并存,39,【用法及疗程】,1.大剂量突击疗法氢氧化铝凝胶适用:用于严重中毒性感染及各种休克常用: 氢化可的松静脉给药，首剂200300mg，一日量可超过1g，以后逐渐减量，疗程不超过35天。例如，抑制器官移植急性排斥危象，可采用氢化可的松静脉给药，3天序贯用量为3、2和1g，必要时加用环磷酰胺，常可迅速见效,40,【用法及疗程】,2. 一般剂量长期疗法：节律给药适用：结缔组织病和肾病综合征等用法：泼尼松口服，开始每日1030mg，一日3次，获得临 床疗效后，逐渐减量，每35天减量1次，每次按20%左右递减，直到最小维持量（比

15、生理上分泌的GCs量稍高）维持量用法：每日晨给药法 即每晨78时1次给药，用短效GCs，如可的松，氢化可的松等。隔晨给药法，即每隔一日，早晨78时给药1次，用中效GCs。,41,【用法及疗程】,2. 一般剂量长期疗法：节律给药ACTH昼夜节律8AM10AM,分泌高峰，12PM低潮分泌高峰给药，对肾上腺皮质功能的抑制性影响较小撤去或停用GCs：维持量已减至正常基础需要量（如泼尼松每日57.5mg），且经长期观察，病情确已稳定不再活动者；伴有严重副作用或并发症，难以继续用药者；治疗效果差，不宜再用GCs，需改药者。,42,【用法及疗程】,3.小剂量替代疗法：适用于治疗急、慢性肾上腺皮质 功能不全症

16、可的松12.5-25mg/日氢化可的松10-20mg/日。4.局部用药眼科、皮肤科、伤科、支气管哮喘 目的：减少药物用量及吸收，减少全身作用和 不良反应。,43,第二节 盐皮质激素类,醛固酮：保钠排钾去氧皮质酮：为合成醛固酮的前体，促进肾远曲小管对钠水的重吸收，有明显的留钠排钾的作用。治疗原发性慢性肾上腺皮质功能不全,44,第三节 促皮质激素及抑制药,促皮质素：ACTH，促进肾上腺分泌糖皮质激素而发挥作用，故肾上腺皮质功能已经丧失者无效；显效慢。用于测定肾上腺皮质功能，辅助诊断防肾上腺皮质萎缩,45,皮质激素抑制药,米托坦：选择性地损伤肾上腺皮质网状带和束状带的正常和瘤细胞，用于无法切除的皮质癌，切除复发癌及皮质癌术后辅助治疗。美替拉酮：抑制11 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松。 用于治疗肾上腺皮质肿瘤和皮质癌,46,谢谢！,