吡啶类抑制剂与蛋白激酶B的作用模式与构效关系研究【开题报告】.doc

1、毕业论文开题报告生物工程吡啶类抑制剂与蛋白激酶B的作用模式与构效关系研究一、选题的背景与意义蛋白激酶B（PKB）于1991年首次被鉴定，它为一个近60KD的蛋白，是AGC激酶家族的一员，与PKC、PKA均有很高的同源性（与PKC的同源性为73，与PKA的同源性为68），故被命名为PKB（PROTEINKINASEB）或RACPK（RELATEDTOTHEAANDCKINASE），此外，该激酶被证明为逆转录病毒AKT8的癌基因VAKT编码的蛋白产物，且能使SER/THR磷酸化，故又称之为丝氨酸/苏氨酸激酶AKTSERINE/THREONINEKINASE,AKT。到目前为止，发现了三种同功酶AK

2、T1、AKT2和AKT3。肝癌细胞的扩增实验表明，AKTL在人类恶性肿瘤的发病机制中起着重要作用。PKB可以直接或间接调节糖类的转运、糖原的合成及蛋白质的合成抑制细胞凋亡等生理活动，在细胞增生、分化、凋亡和代谢等一系列生理活动中起着重要作用。LI等人合成了一系列的3,5二取代吡啶类蛋白激酶B抑制剂，并得到了该类抑制剂与蛋白激酶A复合物的X衍射晶体结构。该类抑制剂对蛋白激酶B与酪氨酸激酶（TYROSINEKINASE,TK）、钙调素蛋白激酶（CALCIUM/CALMODULINPROTEINKINASE,CAMK）有好的抑制选择性。最近，解析得到PKB的晶体结构。故选择活性最高的3,5二取代吡啶

3、类抑制剂，通过分子对接的方法构建其与PKB的复合物，得到较合理的药效构象，然后构建其余的3,5二取代吡啶类抑制剂，建立3DQSAR模型，指导PKB抑制剂的设计。二、研究的基本内容与拟解决的主要问题基本内容（1）获取PKB的晶体结构和3，5二取代吡啶类抑制剂的结构和活性数据（2）分子对接构建活性最高的3，5二取代吡啶类抑制剂与PKB的复合结构（3）以活性最高的3,5二取代吡啶类抑制剂的对接构象为模板，构建其它抑制剂的三维结构（4）采用COMFA软件计算结构参数，建立3DQSAR模型拟解决的主要问题（1）通过分子对接构建3，5二取代吡啶类抑制剂与PKB结合时的药效构象（2）建立3DQSAR模型，给

4、出这类抑制剂的结构修饰改造的思路三、研究的方法与技术路线四、研究的总体安排与进度201009201012完成选题、查看文献，写文献综述、任务书、开题报告201012201102构建抑制剂化合物的二维结构，翻译两篇外文文献201102201103完成分子对接，构建抑制剂化合物的三维结构，学习COMFA软件操作201103201104建立3DQSAR模型。对实验结果进行分析，论文撰写。五、主要参考文献1唐波PKB/AKT信号通路与肿瘤J国外医学临床生物化学与检验学分册,2004,21251272JONESPF,JAKUBOWICZT,PITOSSIFJ,ETALMOLECULARCLONINGAN

5、DIDENTIFICATIONOFASERINE/THREONINEPROTEINKINASEOFTHESECONDMESSENGERSUBFAMILYPROCNATLACADSCIUSA,1991,8841714173NICHOLSONKM,ANDERSONNGTHEPROTEINKINASEB/AKTSIGNALINGPATHWAYINHUMANMALIGNANCYCELLSIGNAL,2002,143813954BELLACOSAA,TESTAJR,STAALSP,ETALARETROVIRALONCOGENE,AKT,ENCODINGASERINETHREONINEKINASECONT

6、AININGANSH2LIKEREGIONSCIENCE,1991,72542745周颖,王建,贺福初蛋白激酶BPKB/AKT的结构、调控与功能J生命的化学,2006,72262286陈舌,黄传新蛋白激酶B与信号传导J国外医学分子生物学分册,2000,742457王望,王宪磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B信号系统国外医学分子生物学分册,2000,145498刘伦华,楼丽广丝苏氨酸蛋白激酶AKT及其靶向药物研究进展J中国药理学通报,2006,1149CHRISTOPHER,LEWISOCPHOSPHOINOSLTIDE3KINASEANDTHEREGULATIONOFCELLGROWTHBICHIMB

7、IOPHYSACTA,1996,1288M11M1610赵学芹,黄宪章AKTPKB信号通路调控机制的研究进展J广东医学,2009,121920192211富萍蛋白激酶B与冠心病沈阳医学院学报N,2001,423423712ROMMELC,CAMPSM,JIHPI3KANDPI3KPARTNERSINCRIMEININFLAMMATIONINRHEUMATOIDARTHRITISANDBEYONDJNATREVIMMUNOL,2007,7319120113MANNNGBD,CANTLEYLCAKT/PKBSIGNALINGNAVIGATINGDOWNSTREAMJCELL,2007,129712

8、61127414GAOT,FURNARIF,NEWTONAC,ETA1PHLPPAPHOSPHATASETHATDIRECDYDEPHOSPHORYLATESAKT,PROMOTESAPOPTOSIS,ANDSUPPRESSESTUMORGROWTHJMOLCELL,2005，181132415陈鹭颖,史道华蛋白激酶B在糖代谢中的作用及药物干预福州总医院学报J,2005,4535235416ALEMZADEHR,ZHANGJ,TUSHAUSK,ETALDIAZOXIDEENHANEESADIPOSETISSUEPROTEINKINASEBACTIVATIONANDGLUCOSETRANSPOR

9、TER4EXPRESSIONINOBESEZUCKERRATSJMEDSCIMONIT,200410BR536017周巧生联苯取代的1，2，4噁二唑类小分子PKB抑制剂的设计与合成D浙江大学药学院,200815818SUNDQVISTA,BENGOECHEAALONSO,LUKIYANCHUK，V,ETALCONTROLOFLIPIDMETABOLISMBYPHOSPHORYLATIONDEPENDENTDEGRADATIONOFTHESREBPFAMILYOFTRANSCRIPTIONFACTORSBYSCFFBW7CELLMETAB2005,1,37939119JOZWIAKJ,ETA1P

10、OSITIVEANDNEGATIVEREGULATIONOFTSC2ACTIVITYANDITSEFFECTSONDOWNSTREAMEFFECTORSOFTHEMTORPATHWAYNEUROMOLECULARMED,2005,7428729620TRAN,H,BRUNET,A,GRIFFITH,ECETALTHEMANYFORKSINFOXOSROADSCISTKE2003,RE521LIANGJ,ZUBOVITZJ,PETROCELLIT,ETALPKB/AKTPHOSPHORYLATESP27,IMPAIRSNUCLEARIMPORTOFP27ANDOPPOSESP27MEDIATED

11、G1ARRESTETA1NATKLED,2002,81153116022VIGLIETTOG,MOTTIML,ETA1REGULATIONOFP27KIP1PROTEINLEVELSCONTRIBUTESTOMITOGENICEFFECTSOFTHERET/PTCKINASEINTHYROIDCARCINOMACELLSIVATMED,2002,81136114423LUOY,SMITHRA,GUANR,ETALPSCUDOSUBSTRATEPEPTIDESINLIVERDISEASESDETECTIONANDCANSERVEASAPROGNOSTICDURINGCANCERRHERAPYBI

12、OCHEMISTRY,2004,431254126324CRAIGWL,ZHIJIANZ,WILLIAMHL,ETA1BIOMEDICALRESEARCHEDUCATIONTRAININGBIOORGMEDCHEMLETT,2005,1576176425CRAIGW,LINDSLEYTHEAKT/PKBFAMILYOFPROTEINKINASESAREVIEWOFSMALLMOLECULEINHIBITORSANDPROGRESSTOWARDSTARGETVALIDATIONA2009UPDATEJ,CURRENTTOPICSINMEDICINALCHEMISTRY,2010,10458477

13、26SHEELAA,KEITHW,XIAOHONGSONG,ETALIDENTICATIONOFANOVEL3,5DISUBSTITUTEDPYRIDINEASAPOTENT,SELECTIVE,ANDORALLYACTIVEINHIBITOROFAKT1KINASEBIOORGANICMEDICINALCHEMISTRYLETTERS,2006,163740374427QUNLI,KEITHW,SHEELATHOMAS,ETALSYNTHESISANDSTRUCTUREACTIVITYRELATIONSHIPOF3,4BISPYRIDINYLETHYLENESDISCOVERYOFAPOTENT3ISOQUINOLINYLPYRIDINEINHIBITOROFPROTEINKINASEBPKB/AKTFORTHETREATMENTOFCANCERBIOORGANICMEDICINALCHEMISTRYLETTERS,2006,1620002007