RAS抑制剂在肾脏病的应用.ppt

1、学术风云 聚焦CKD,DIO150129271,CKD由肾脏结构或功能损伤所致已成为全球性公共卫生问题,KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney DiseaseOrtiz A, et al. Lancet. 2014, 383(9931):1831-43.Institute for Health Metrics and Evaluation. GBD arrow diagram. http:/www.healthmetricsandevaluation.o

2、rg/gbd/visualizations/gbd-arrow-diagram (accessed July 30, 2013).,2012 KDIGO CKD 评估与管理临床实践指南,肾脏结构或功能异常超过3个月，并对健康造成影响,2010全球疾病负担排行中，CKD被定义为1990-2010年间增长最快的三大致死性疾病之一,肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展RAS抑制剂研究新进展,近年来，在CKD诊疗方面取得了哪些新进展？,随KDOQI/KDIGO指南更新，蛋白尿在CKD管理中的地位得到提升,仅基于GFR水平,推荐CKD根据病因，GFR级别，和白蛋白尿级别(CGA)进行分级(1B)

3、,KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney DiseaseKDOQI 2002 CLINICAL PRACTICE GUIDELINES For Chronic Kidney Disease,2012 KDIGO CKD 评估与管理临床实践指南,2002 KDOQI CKD临床实践指南,荟萃分析：蛋白尿显著增加终末期肾病及心血管死亡风险,荟萃分析：21项研究共1234182例受试者,心血管死亡,备注：危险比经eGFR、年龄、性别、种族、CVD史、收缩压、糖

4、尿病、吸烟和总胆固醇等因素校正。以ACR5mg/g(0.6mg/mmol)为参照，其危险比设为1圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性,终末期肾病,荟萃分析：17项研究共1019017例受试者,Gansevoort RT, et al. Kidney Int. 2011;80(1):93-104. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):2073-81.KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management

5、of Chronic Kidney Disease,校正危险比,备注：危险比经年龄、性别、心血管危险因素等因素校正。以ACR5mg/g(0.6mg/mmol)为参照，其危险比设为1圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性,ACR：尿白蛋白/肌酐比值,危险比(95% CI),足细胞B7-1蛋白尿治疗新靶点,Chih-Chuan Yu et al. N Engl J Med.2013 ;369(25):2416-23.,2013年新英格兰杂志发表了关于足细胞B7-1的研究,研究证实：在21例有蛋白尿的肾病患者(包括FSGS)中，13例的肾活检标本足细胞有B7-1表达采用阿巴西普治疗5例足细胞B7

6、-1染色均为阳性的FSGS，其中4例为利妥昔单抗治疗抵抗的肾移植后复发性FSGS，1例为对激素抵抗的原发性FSGS，结果为5例患者的蛋白尿均得到完全或部分缓解这表明：足细胞B7-1可能是肾脏病蛋白尿的生物标志物阿巴西普通过阻滞B7-1与1整合素的活性而具有治疗蛋白尿的作用该研究可能预示了肾脏病蛋白尿治疗新时代的开始,FSGS：局灶节段性肾小球硬化,荟萃分析：随机尿白蛋白可用于筛查早期糖尿病肾病,Wu HY, et al. JAMA Intern Med. 2014, 174(7):1108-15.,由于微量白蛋白尿是肾功能下降、及心血管疾病发病和死亡的独立危险因素，指南推荐在糖尿病患者中筛查微

7、量白蛋白尿，常用的筛查指标为尿白蛋白/肌酐比值(ACR)，但费用较高荟萃分析纳入14项研究，使用24小时尿标本作为参考标准，结果显示，价格更便宜的筛查手段随机尿液中的白蛋白浓度(UAC)与ACR在糖尿病患者微量白蛋白尿筛查中都具有较高的敏感性和特异性，考虑到全球卫生资源有限，而糖尿病发病率在不断攀升，建议随机尿白蛋白可用于筛查早期糖尿病肾病,UAC与ACR筛查微量白蛋白尿的灵敏度分别为85%和87%，特异性均为88%，两者无显著差异,特异性,特异性,灵敏度,灵敏度,肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展eGFR残余肾功能RAS抑制剂研究新进展,近年来，在CKD诊疗方面取得了哪些新进展？,

8、荟萃分析：eGFR下降显著增加终末期肾病及心血管死亡风险,荟萃分析：21项研究共1234182例受试者,备注：危险比经ACR、年龄、性别、种族、CVD史、收缩压、糖尿病、吸烟和总胆固醇等因素校正。以eGFR 95 mL/(min1.73m2)为参照(菱形)，其危险比设为1圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性,危险比(95% CI),荟萃分析：17项研究共1019017例受试者,备注：危险比经年龄、性别、心血管危险因素等因素校正。以eGFR 95 mL/(min1.73m2)为参照(菱形)，其危险比设为1圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性,校正危险比,心血管死亡,终末期肾病,Gan

9、sevoort RT, et al. Kidney Int. 2011;80(1):93-104. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):2073-81.KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease,荟萃分析：eGFR 2 年间下降30%可作为CKD进展的诊断终点,Coresh J, et al. JAMA. 2014, 311(24):2518-3

10、1.,ESRD或血清肌酐浓度翻倍(相当于eGFR降低57%)是目前CKD进展的诊断终点，但需要大样本量和长期随访，而大部分CKD患者在进展为ESRD之前已经死亡；本荟萃分析纳入35个队列的170万受试者，通过分析eGFR2年以上的变化与ESRD和死亡率之间的关联，探讨“eGFR 少量下降”作为CKD进展替代诊断终点的临床价值,基线eGFR60ml/min /1.73m2的组受试者中，2年间eGFR降低57%的ESRD风险比为32.1， eGFR降低30%的ESRD风险比为5.4；在基线eGFR 60 ml/min/1.73m2的受试者中，两组的与ESRD风险比分别为57.2和6.7但是，2年间

11、eGFR降低57%是一种较罕见的情况，在基线eGFR60ml/min /1.73 m2的受试者中的发生率仅为0.79%，而eGFR降低30%的发生率为6.9%,eGFR变化百分比,ESRD校正风险比,基线eGFR60ml/min/1.73m2,ESRD校正风险比,基线eGFR 60ml/min/1.73m2,eGFR变化百分比,eGFR变化百分比,eGFR变化百分比,人口比例,人口比例,肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展eGFR残余肾功能RAS抑制剂研究新进展,近年来，在CKD诊疗方面取得了哪些新进展？,1995年首次提出残余肾功能与腹膜透析患者生存率密切相关,Maiorca R,

12、et al. Nephrol Dial Transplant. 1995, 10(12):2295-305.,一项为期3年的前瞻性研究，纳入68例腹膜透析患者和34例血液透析患者，评估了残余肾功能与患者生存和死亡的关系,P=0.0005,残余肾功能(ml/min),腹膜透析生存患者,腹膜透析死亡患者,2001年证实残余肾功能与血液透析患者生存率也密切相关,Shemin D, et al. Am J Kidney Dis. 2001 Jul;38(1):85-90.,一项为期2年的前瞻性、观察性研究，纳入114例血液透析患者，评估了残余肾功能与患者生存和死亡的关系,研究表明，即使校正透析时间、年

13、龄、吸烟、伴糖尿病和心血管疾病等因素，尚存残余肾功能与完全丧失残余肾功能的血液透析患者相比，死亡风险显著降低56% (比值比0.44，95%CI 0.24-0.81，P=0.008),生存率,时间(月),残余肾功能尚存(尿量100mL/d),残余肾功能丧失(尿量100mL/d),P=0.005,残余肾功能降低增加透析患者心血管死亡和总死亡,AY-M Wang et al. Kidney International. 2006, 69: 1726-1732,残余肾功能 ,静态能量消耗 , 中分子尿毒素的去除，如，对甲酚,炎症 , 促红细胞生成素生成 贫血,尿素和肌酐清除率,水钠消除, 磷消除,营

14、养不良,心肌肥厚 和心衰,动脉粥样硬化和动脉硬化,血管和瓣膜 钙化, 总体死亡和心血管死亡, 生活质量,中华人民共和国卫生部. 血液净化标准操作规程(2010版),我国血液净化标准操作规程2010版重视保护透析患者的残余肾功能,2、定期监测残余肾功能在腹膜透析时，残余肾功能不仅提供小溶质清除，而且在保持液体平衡、磷的控制及清除中分子毒素中也发挥了重要作用。此外，残余肾功能与透析患者血管钙化以及心肌肥厚有关。残余肾功能是影响腹膜透析患者透析充分性的重要因素，应特别注意透析时残余肾功能保护。一旦出现残余肾功能改变，应相应调整透析处方。透析开始后6 个月内，建议每月测定一次KT/V *和肌酐清除率；

15、6 个月后每两个月测定一次，直到残肾KT/V0.1,保证透析充分性的措施,* KT/V：尿素清除分数；计算公式：(尿尿素氮/血尿素氮)24小时尿量/V V=2.447 - 0.09516A + 0.1704H + 0.3362W (男性) V=-2.097 + 0.1069H + 0.2466W (女性),注：A 为年龄，单位岁；H 为身高，单位cm；W 为体重，单位kg，指理想体重,指南推荐ARB或ACEI是保护残余肾功能的重要措施,保护残余肾功能对于所有每日排尿量100ml的腹膜透析患者，均应积极考虑使用ACEI或ARB，除非有禁忌 (B级),CANADIAN SOCIETY OF NEP

16、HROLOGY GUIDELINES/RECOMMENDATIONS 2011Clinical Practice Guidelines for Hemodialysis Adequacy, Update 2006,2011年加拿大腹膜透析充分性的临床实践指南与建议,2006 NKF-K/DOQI血液透析充分性临床实践指南,保护残余肾功能对于伴明显残余肾功能且需降压药物治疗的血液透析患者，推荐使用ACEI和/或ARB,2014系统综述：长期使用ARB1年以上可保护腹膜透析患者残余肾功能,Zhang L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun 23

17、;6:CD009120.,比较ARB与其他降压药物分别治疗12个月和24个月对残余肾功能的影响(ml/min /1.73m2),一项系统综述，检索CENTRAL、MEDLINE、EMBASE、CBM、CNKI等数据库2014年5月1日前，比较ARB或ACEI与安慰剂、与其他降压药物治疗腹膜透析患者的随机对照研究，其中包括3项ARB与其他降压药物比较的研究,非卧床持续腹膜透析较自动腹膜透析更好保护残余肾功能,Kim CH,et al.Yonsei Med J. 2014 Jan;55(1):141-8.,一项回顾性研究，纳入142例腹膜透析患者，其中34例CCPD(持续循环腹膜透析)、36例NI

18、PD(夜间间歇性腹膜透析)、72例CAPD(非卧床持续腹膜透析)，透析治疗1年内每2个月测定残余肾功能。研究结果显示，在透析治疗第一年内，也许CAPD较APD(全自动腹膜透析)对患者残余肾功能的保护有更多获益,*P0.05 vs CAPD 组,1年残余肾功能下降率(%),非卧床持续腹膜透析采用艾考糊精透析液更好保护残余肾功能,Yoon HE,et al.J Korean Med Sci. 2014 Sep;29(9):1217-25.,一项多中心、前瞻性、随机对照研究，纳入80例CAPD患者，随机分为艾考糊精组(1-艾考糊精,2-葡萄糖，n=41)和葡萄糖组(4-葡萄糖，n=39)，治疗12个

19、月，主要终点为残余肌酐清除率和24小时尿量，研究结果显示，CAPD采用艾考糊精透析液更好保护残余肾功能,*vs. CAPD P0.05,时间(月),时间(月),残余肌酐清除率ml/min/1.73m2,24小时尿量(ml/d),葡萄糖组,艾考糊精组,过度水化并不能保护残余肾功能,McCafferty K,et al.Kidney Int. 2014 Jan;85(1):151-7.,一项回顾性研究，纳入237例腹膜透析患者，平均61岁，其中54%为男性、30%为糖尿病患者、46%为白种人，进行多变量分析。研究结果显示，过度水化并不能保护残余肾功能，且易加重容量负荷,*vs. CAPD P0.0

20、5,水合状态变化和残余肾功能下降，根据基线水合状态三分位数分层,(a:r=-0.12,P=0.28;b:r=-0.1,P=0.37; r=-0.18,P=0.12),肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展RAS抑制剂研究新进展醛固酮受体拮抗剂临床研究ACEI/ARB临床研究ARB肾保护机制,近年来，在CKD诊疗方面取得了哪些新进展？,醛固酮受体拮抗剂依普利酮显著降低高血压伴非糖尿病CKD患者蛋白尿水平,Ando K, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Oct 28;2(12):944-953.,一项随机双盲、安慰剂对照研究，纳入336例高血压

21、伴非糖尿病CKD患者，在标准治疗(ACEI、ARB单药治疗或两者联合治疗)基础上，随机添加依普利酮50mg/d(n=170)或安慰剂(n=166)治疗52周，主要终点为52周第一天晨尿中尿白蛋白-肌酐比值(UACR)与基线相比的变化,P=0.0005,P=0.0015,P=0.0022,P=0.0079,DOHAS研究：醛固酮受体拮抗剂螺内酯显著降低透析患者因心脑血管事件死亡或住院风险,Matsumoto Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2014, 63(6):528-36.,一项前瞻性、多中心、随机对照、开放研究，纳入309例少尿的透析患者，其中157例患者随机接受

22、螺内酯25mg/d治疗，152例患者为常规对照组，随访3年，主要终点为因心脑血管事件死亡或住院联合终点，次要终点为全因死亡,主要终点发生率,主要终点发生率,时间 (月),时间 (月),常规对照组,常规对照组,螺内酯组,螺内酯组,肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展RAS抑制剂研究新进展醛固酮受体拮抗剂临床研究ACEI/ARB临床研究ARB肾保护机制,近年来，在CKD诊疗方面取得了哪些新进展？,ACEI/ARB可降低CKD5期透析前患者的长期透析或死亡风险,Hsu TW, et al. JAMA Intern Med. 2014, 174(3):347-54.,长期透析,长期透析或死亡,

23、6%,6%,HR 0.94 95% CI， 0.910.97,HR 0.94 95% CI， 0.920.97,P 0.001,P 0.001,一项台湾前瞻性队列研究，数据源自国民健康保险调查数据率，纳入2000年1月1日至2009年6月30日期间的28,497例合并高血压的CKD患者，已接受促红细胞生成类药物治疗，血清肌酐水平6mg/dL，血细胞比容28，分为ACEI/ARB使用组(n=14,117)和未使用组(n=14,380)，中位随访7个月，旨在评估ACEI/ARB在高血压合并贫血的CKD5期透析前患者中的疗效和安全性,Nelson-Aalen 累计风险,Nelson-Aalen 累计

24、风险,ACEI/ARB使用组,ACEI/ARB未使用组,ACEI/ARB使用组,ACEI/ARB未使用组,随访时间(年),随访时间(年),肾脏结构损伤诊疗新进展肾脏功能损伤诊疗新进展RAS抑制剂研究新进展醛固酮受体拮抗剂临床研究ACEI/ARB临床研究ARB肾保护机制,近年来，在CKD诊疗方面取得了哪些新进展？,A.B.Fogo. Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 281284,在经典RAS途径中Ang II 主要与AT1受体结合导致肾损伤,毛细血管增殖,毛细血管增殖,细胞外基质降解,VEGF：血管内皮生长因子； ECM：细胞外基质； PAI-1: 血浆纤溶

25、酶原激活物抑制因子1型,肾小球硬化逆转机制图,近年来动物研究发现，AT2受体可产生抗肾小球硬化、肾间质纤维化的有益作用,Naito T, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2010, 298(3):F683-91.,高碘酸希夫染色结果显示，5/6肾脏切除12周后，对照组和AT2受体拮抗剂组明显出现肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化,纳入成年雄性SD大鼠，行5/6右肾切除术，且结扎2-3支左肾动脉分支，建立肾小球硬化模型，8周后建模成功。随后分为以下4组：对照组(n=6，未接受治疗)、ARB组(n=6，接受氯沙坦80mg/L水治疗)、AT2受体拮抗剂组(n=6

26、，接受PD123319 15mg/kg/d治疗)、联合治疗组(n=6，接受上述氯沙坦+PD123319 治疗)，治疗4周后，即5/6右肾切除12周后，评估各组大鼠的肾纤维化程度,肾脏 eNOS/-actin mRNA,正常 Na+,溶媒对照,缬沙坦,缬沙坦+PD,正常 Na+,溶媒对照,缬沙坦,缬沙坦+PD,ARB缬沙坦对肾脏的保护作用部分归因于激活AT2受体,缬沙坦显著抑制AT2受体拮抗剂PD的降低肾脏内皮/神经NO合酶(e/nNOS)作用,肾脏 nNOS/-actin mRNA,溶媒： 5%葡萄糖水溶液 P0.01 vs. 正常 Na+; *P0.05; *P0.01 vs. 低Na vs

27、. 缬沙坦.,低Na+,低Na+,纳入4周龄SpragueDawley大鼠，摄入正常 Na+一周,其中8只进行安乐死后，其余大鼠喂养低Na+膳食8天，随机接受缬沙坦10mg/kg/8 h; PD123319 10 gkg/min; 缬沙坦+PD; 单用NOS抑制剂L-NAME 100 ng/kg/min、NO供体SNAP l.2 g/kg/min、ODQ0.12 mg/kg/min或与缬沙坦、PD联用8h，每组8只，测量肾脏内皮/神经NO合酶 mRNA、蛋白质表达并进行肾脏免疫染色,Helmy M. Siragy et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Ph

28、ysiol .2007; 293: R1461R1467.,代文在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压,总结,肾脏结构损伤诊疗新进展蛋白尿在KDOQI指南中的地位得到提升，将在CKD管理中发挥更重要的作用随机尿白蛋白可用于筛查早期糖尿病肾病，有望节省医疗卫生资源肾脏功能损伤诊疗新进展eGFR少量下降可作为CKD进展的诊断终点，可以缩短随访时间、降低研究费用，并增加临床研究效率保护透析患者的残余肾功能是近年来的一致观点，但如何实现更好的保护还有待进一步探索RAS抑制剂研究新进展醛固酮受体拮抗剂在CKD患者中显示出降蛋白和心脑血管获益，其应用价值有待大型研究的验证动物研究发现，ARB缬沙坦对肾脏的保护作用部分归因于激活AT2受体,