解热镇痛和非甾体抗炎药.ppt

1、,解热镇痛药和非甾体抗炎药,司 展,内容和重点难点 有三个方面：解热镇痛药的分类和发展，代表药物阿司匹林，对乙酰氨基酚的结构性质；非甾体药物吲哚美辛，羟布宗，布洛芬的结构理化性质；抗痛风代表药物的结构理化性质。,解热镇痛药和非甾体抗炎药,解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一，解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，多数兼有抗炎和抗风湿的作用。非甾体抗炎药以抗炎作用为主。,解热镇痛药和非甾体抗炎药,作用机制,解热作用,作用于下丘脑体温调节中枢，同时还可抑制前列腺素的合成与释放, 使升高的体温调节降至正常。,使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响,共同作用,镇痛作用,该类药物的镇痛作用

2、与中枢镇痛药吗啡类不同，其作用部位在外周，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。,抗炎作用,大多数有抗炎作用，除乙酰苯胺类药物外。对风湿病、通风能减轻其疼痛症状。不能根治,不能阻止疾病发展。,解热镇痛药的分类,1.1 水杨酸类解热镇痛药,发展史,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。 早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸

3、的途径。,解热镇痛药,水杨酸钠,阿司匹林,苯环,羟基,羧酸钠,水杨酸类解热镇痛药的代表药物,结构和命名,2（乙酰氧基）苯甲酸,2-(acetyloxy)benzoic acid,1,2,羟基,羧基,酯键,苯环,理化性质,本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸；易溶于乙醇，可溶于氯仿和乙醚，微溶于水。本品遇湿、酸、碱、受热及微量金属离子催化易水解成水杨酸和乙酸；前者在空气中见光或遇氧气可自动氧化生成醌型化合物，由淡黄色、红棕色最后变成黑色，故本品应密封、防潮、避光保存。,aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。,此法可区别阿司匹林和水杨酸。（水杨酸与三氯化铁

4、溶液反应，即呈紫堇色）,临床应用,具有较强的解热、镇痛和消炎抗风湿作用。,临床上用于：感冒发烧； 头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等； 是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。 有抑制血小板聚集作用，可预防和治疗血栓形成和心肌梗死； 有促进尿酸排泄作用，可用于治疗痛风。,大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内环氧酶的活性 PGI2， PGI2是TXA2的生理性对抗物，PGI2可促进凝血和血栓形成。,小剂量（4080mg）阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。 抑制环氧酶 PG合成，TXA2 TXA2 （血栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂 抗血小板聚集。,1.胃肠道反应 恶心、呕吐、加重诱发

5、溃疡 1)酸性较强直接刺激胃粘膜引起； 2)长期使用引起胃粘膜损伤诱发和加重溃疡 溃疡者禁用。 2.凝血障碍 有出血倾向、肝功能障碍、血友病、低凝血酶原血症、VK缺乏者禁用。 3.过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克,不良反应,“阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服用后可产生。原因与抑制PG合成有关。花生四烯酸有二条代谢途径：一是通过环氧酶合成PG，另一是通过脂氧化酶生成白三烯，具有收缩支气管平滑肌的作用，当PG时，内源性支气管收缩物质占优势哮喘。,4.水杨酸反应 剂量过大（5g/日）出现，有头痛、旋晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍，是中毒的表现，严重者有过度换气、酸碱平衡障碍、高热

6、、精神错乱，应立即停药。 5.瑞夷（Reye）综合征 在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表现为惊厥、呕吐、谵妄及昏迷等，少见但可致死。,1.2 乙酰苯胺类解热镇痛药,发展史,苯胺,乙酰苯胺（1886）,俗称“退热冰”。但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。,解热镇痛药,非那西丁（1887）,它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。但后来发现对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。,对乙酰氨基酚（1948）,是非那西丁的体内代谢产物。它的解热镇痛作用优良，其毒性小。,解热镇痛药,代表药物,

7、解热镇痛药,结构和命名,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,N-(4-hydroxyphenyl)acetamide,解热镇痛药,理化性质,本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦；易溶于热水或乙醇，略溶于水。,室温下在干燥空气中很稳定，暴露在潮湿环境中会发生水解，生成对氨基酚，毒性较大，进一步氧化成醌亚胺类化合物，颜色由黄色、红棕色变成暗棕色，故应避光保存。,本品遇酸、碱会加速水解，水解产物为对氨基酚。,鉴别反应,1、paracetamol水溶液+三氯化铁,蓝紫色,1.3 吡唑酮类解热镇痛药,发展史,氨替比林（1884）,氨基比林,安乃近,在安替比林分子中引入次甲磺酸钠基得到。其解热镇痛作用显著而迅

8、速，可制成水溶性制剂如注射剂、滴鼻剂等，后因发现使用中仍可引起粒细胞减少，且对造血系统毒性较大，目前在不少国家已停用。,新合成5-吡唑酮类化合物，如异丙基安替比林、烟酰胺基安替比林，解热镇痛作用较好，且毒性小，常在解热镇痛药复方制剂中配伍使用。,第二节 非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory agents,非甾体抗炎药的分类,芳基丙酸类：布洛芬、萘普生,5,吡唑酮类：羟布宗,1,2,邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸,3,苯乙酸类：双氯芬酸钠,4,6,1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康,吲哚乙酸类：吲哚美辛,在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成3，5-吡唑烷二酮，抗炎

9、作用明显增高。,1949年瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的药物保泰松，其抗炎作用强，但解热镇痛作用弱，被视为治疗关节炎的一大突破，但长期用药会对肝、肾及造血系统有不良反应，应用日益减少。,1961年其代谢产物羟布宗和Y-酮保泰松问世。,2.1 吡唑酮类非甾体抗炎药,代表药物,结构和命名,4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮,1,2,3,4,5,2.2 邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药,生物电子等排原理,水杨酸,甲芬那酸,代表药物,临床应用,用于风湿性和类风

10、湿性关节炎，这类药物抗炎镇痛作用较强，但毒副作用较大。,2.3 吲哚乙酸类非甾体抗炎药,结构和命名,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基- 2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid,理化性质,1、酸性,2、水解反应,5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,对氯苯甲酸,5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚,所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。,CH3,3、鉴别反应,A、indomethacin的NaOH溶液+重铬酸钾+硫酸,紫色,B、indomethacin + 亚硝酸钠 +

11、 HCl,绿色,黄色,临床应用,indomethacin是一个强力的镇痛消炎药，临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。 也可用于治疗急性痛风和炎症发热。,2.4 芳基丙酸类非甾体抗炎药,4-异丁基苯乙酸,布 洛 芬,是这类药物中首先应用于临床的，但大剂量服用可使谷草转氨酶增高。,抗炎作用，毒性,代表药物,又名异丁苯丙酸,-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid,结构与命名,2-(4-异丁基苯基)丙酸,布洛芬（ibuprofen ）,-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,2,1,3,理化性质,含有羧基，显酸性。可溶于氢氧化钠或

12、碳酸钠溶液。,本品口服后很快吸收，消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，胃肠道副作用小，临床上广泛用于类风湿性关节炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等，并可缓解术后疼痛、压痛、软组织疼痛等。,萘普生(naproxen),结构与命名,（S）-6-methoxy-methyl-2-naphthaleneacetic acid,（）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,2,1,3,4,5,6,7,8,临床应用,本品适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。,本品光照可缓慢变色，需避光保存。,双氯芬酸钠(diclofenac sodium),结构与命名,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,sodium 2

13、-(2,6-dichlorophenyl)aminobenzeneacetic acid,2.5 苯乙酸类非甾体抗炎药,本品是第三代非甾体抗炎药。临床用于各类类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。其解热镇痛作用强于吲哚美辛和阿司匹林。口服吸收迅速，2h可达血药浓度峰值，排泄快，长期服用无积蓄作用，个体差异小，副作用小。,吡罗昔康(piroxicam),结构与命名,又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benz

14、othiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,2.6 1，2-苯并噻嗪类非甾体消炎药,理化性质,1、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色,临床应用及特点,是1，2-苯并噻嗪类药物中第一个在临床上使用的长效抗风湿药；具有疗效显著、作用持久、耐受性好、不良反应少等特点。,解热镇痛药的分类,解热镇痛药,炎症的发生相当复杂，一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，导致细胞膜功能紊乱，磷酸脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解细胞内膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分转化成为游离状态的AA，释放出的AA经过环氧化酶（COX）和脂氧化酶（LOX）两条途径进行代

15、谢。产出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎症介质，从而导致炎症的发生。,phospholipids,PLA2,Arachidonic Acid,LOX,COX,PGs,LTs,炎症的发生与抗炎药的作用机制,AA（花生四烯酸）经两条途径代谢,目前使用的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制COX和LOX两种酶，阻断PGs和LTs的合成，从而达到解热、镇痛和抗炎的作用。,（解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制）,第三节 抗痛风药物, 痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少而引起的一种疾病。, 主要表现为血中尿酸过多，反复发作性关节炎及肾脏损害等。,当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时便可沉积于关

16、节、滑囊、软骨、肾脏、结缔组织中，刺激组织引起痛风性关节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石等。,痛风病因,原发性遗传因素：多基因，方式多样，10%-25%环境因素：肥胖、高血压、血脂异常等。 继发性 药物：利尿剂 食物：高嘌呤食物 其他：剧烈运动、酗酒等。,临床抗痛风药分类,（1）用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症，如秋水仙碱 。,（2）增加尿酸排泄速率的药物，如丙磺舒。,（3）通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成的药物，如別嘌醇。,秋水仙碱（ Colchicine）,秋水仙碱为淡黄色结晶性粉末。遇光颜色变深，需避光密闭保存。,典型药物,临床应用,丙磺舒 ( Probenecid ),化学名： 对(二丙氨基)磺酰基苯甲酸,CH3,CH3,别嘌醇 （ Allopourinol ）,化学名： 1H-吡唑并3，4-d嘧啶-4醇,临床应用,别嘌醇是唯一在临床上应用的黄嘌呤氧化酶抑制剂。使黄嘌呤和次黄嘌呤不能利用该酶转化为尿酸，使血中尿酸的浓度降低。,小 结,掌握解热镇痛药非甾体抗炎药的作用机理。掌握药物阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、吡罗昔康，熟悉安乃近、萘普生、双氯芬酸钠的临床应用。熟悉抗痛风药的作用机制及秋水仙碱、丙磺舒、别嘌醇的临床应用 。,