人禽流感课件.ppt

1、人禽流感,四川省遂宁市中心医院感染科 王容,什么是人禽流感?,人禽流感（human avian influenza）是由甲型流感病毒（Influenza virus）某些感染禽类亚型中的一些毒株引起的急性呼吸道传染病临床表现为高热、咳嗽和呼吸急促，病情轻重不一，严重者可致败血症、休克、多脏器功能衰竭以及Reye综合征等多种并发症而致人死亡,什么是人高致病性禽流感?,根据禽流感致病性的不同，可以将禽流感分为高致病性禽流感、低致病性禽流感和无致病性禽流感国内外由H5N1禽流感病毒引起的人禽流感称人高致病性禽流感，发病率和死亡率都很高，危害巨大,病原学,流感病毒和禽流感病毒的关系,流感病毒是正粘病毒

2、科流感病毒属的一个成员，由特异的核糖核蛋白抗原区分为甲、乙、丙三型，均能引起人类急性呼吸道传染病，其中甲、乙型可引起人类流感流行，乙、丙型仅能对人致病，甲型则可对人、猪、马、海洋哺乳动物和禽致病,禽流感病毒系甲型流感病毒中的一些毒株，某些亚型（H5、H7）对禽类有高致命性，但近年发现可传染给人,H1H3亚型和N1、N2亚型与人流感有关H5和H7亚型通常只感染禽类，其中的一些毒株（以H5N1、H7N7为代表）所引起的禽类疾病称高致病性禽流感(high pathogenic influenza)近年发现禽类能将上述毒株传染给人（主要为H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3 ），具有启动人

3、类新的流感大流行的潜在威胁今年2月发现的H7N9禽流感病毒是一种新型重配病毒（上海及安徽两地率先发现）,H5N1禽流感病毒（蓝色小球）正在攻击、破坏健康人红细胞（红色部分）,流行病学,患禽流感或携带禽流感病毒的鸡、鸭、鹅等家禽其它禽类、野禽或猪也可成为传染源已有证据显示病人也有可能成为传染源,传染源,野鸭等水栖候鸟携带H5N1病毒最多，但它们对病毒具有免疫力,禽流感病毒易感动物,家禽如鸡、鸭、火鸡等对病毒高度易感，家禽与野生候鸟直接或间接接触，可能是禽流感暴发的原因之一,禽流感病毒易感动物,活禽市场可能是禽流感病毒传播的重要场所,禽流感病毒易感动物,候鸟是禽流感风险最大的传播途径,野生动物很强

4、的活动能力本身可加速疫情的传播，野生动物中活动能力最强的类群是鸟。 鸟类迁徙的活动范围具有全球性，它是每年春季和秋季之间，往返于越冬地与繁殖地的一种定期、群集飞迁的生活习性，在其长途跋涉过程中还要中途停歇以补充能量和体力，同时有可能与家禽接触，病原交叉感染。 由于鸟类具有这种跨国界的迁徙行为，因此，为可能携带的各种病原向外界传播创造了条件。鸟类的这种迁徙行为也是一种风险最大的疾病传播途径。,主要经呼吸道传播通过密切接触感染的禽类及其分泌物、排泄物，受病毒污染的水等被感染目前尚缺乏人与人之间传播的确切证据,传播途径,人群普遍易感12岁以下儿童发病率较高，病情较重与不明原因病死家禽或感染、疑似感染

5、禽流感家禽密切接触人员为高危人群,易感人群,突然暴发，发病率高，病死率高季节性不强，来源常不明人员和车辆往来是传播本病的重要因素，因扩散主要通过粪便中大量的病毒粒子污染空气,流行特征,积华,17,病因和发病机制,禽流感病毒属甲型流感病毒，其抗原亚型为H5N1，对禽类具高度致病性。禽流感病毒通过直接插入多个氨基酸在HA切割位点，其被蛋白酶切割为HA1和HA2，由此改变了病毒的侵袭能力，使禽流感病毒能直接侵犯人呼吸道上皮细胞而发病。与鸡、鸭等密切接触者为此病传染途径。,积华,18,H7N9病毒感染人奥秘揭开（2013年9月9日健康报）,中国科学院北京生命科学研究院、微生物研究所-高福课题组在H7N

6、9禽流感病毒感染人机制研究上取得突破,安徽、上海两株H7N9病毒在一级序列上显示出各自的独特性：安徽株既能结合禽源受体，又能结合人源受体；上海株偏好地结合禽源受体。安徽株由于获得人源受体的结合能力,具备了在人群中普遍流行的可能性。人呼吸道有很多带禽源受体的黏液素束缚了病毒的扩散，使得H7N9病毒无法有效传播。研究人员认为，必须密切关注H7N9病毒的变异，因为某些变异病毒一旦丧失强结合禽源受体能力，继续保留人源受体的结合能力，就有可能引发流感大流行。,积华,19,H7N9禽流感最新消息,2013年9月29日从中国疾控中心获悉,截至目前,全国共报告人感染H7N9禽流感病例134例,死亡45人。末例

7、病例发病时间为7月28日,为广东省报告。至今,全国已有2个月无人感染H7N9禽流感。2013年9月30日，中国疾控中心预测：H7N9禽流感今年秋冬或将卷土重来 。已经发现有病例在治疗的过程中病毒发生基因位点突变，出现耐药的情况。“但耐药本身跟用药频次、剂量等都相关，因此还不能得出这个病毒更容易耐药的结论。”,临床表现,积华,21,临床表现,潜伏期一般在3天左右，通常17天。感染H9N2亚型的患者仅有轻微的上呼吸道感染症状。感染H7N7亚型的患者常表现为结膜炎。重症患者一般均为H5N1亚型病毒感染。 患者呈急性起病，早期表现类似普通型流感，主要为发热，体温大多持续在39。C以上，热程17天，多为

8、34天，可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、肌肉酸痛和全身不适，常在发病15天后出现呼吸急促及明显的肺炎表现。而H7N9亚型还同时出现急性肾功损害。,重型患者病情发展迅速，发病1周内很快进展为呼吸窘迫，肺部实变体征，随即发展为呼吸衰竭，即使接受辅助通气治疗，大多数病例仍然死亡。还可出现肺炎、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征等多种并发症。,积华,23,最新研究提示（-）（9月12日健康报）,美国病理学杂志9月10日公布：H7N9禽流感病毒能够同时有效感染上下呼吸道，这种感染模式在禽流感病毒中尚属首次发现。这说明H7N9病毒具有人际间有效传播并导致严重肺炎从

9、而引起大流行可能。 H7N9病毒感染下呼吸道比上呼吸道更容易，H7N9病毒在下呼吸道中黏附上皮细胞的数量要多得多，这与H7N9病毒表现出的高致病性相一致。 H7N9病毒能比其他病毒更集中地黏附在鼻甲、气管与支气管的纤毛细胞上，表明它具有有效人传人的潜力。,积华,24,最新研究提示（二）,H7N9病毒的黏附模式在此前的禽流感病毒中从未观察到，表明它“既有引起严重肺部疾病，也有在人际间有效传播的可能。但也强调，病毒黏附只是在其宿主细胞中复制的第一步，要把病毒复制的其它步骤以及宿主反应等考虑在内，才能充分了解H7N9病毒引起流感大流行的潜力。,1997年5月9日，香港一健康的3岁男童，突然喉痛、干咳

10、、发热，被诊断为咽喉炎并给予抗生素及阿斯匹林，但症狀未改善。5月15日病童住院，发热不退，白细胞減少（2109/mm3）。5月16日转院，出现呼吸困难、反应迟钝，检查发现血氧减少，但胸部X线无异常，脑部亦无感染证据。虽给予辅助呼吸及广谱抗生素，仍出现呼吸衰竭、肾衰竭及弥漫性血管內凝血。,全球首例人禽流感致死性病例的发现经过,5月21日死亡。尸解显示：肝、肾微血管脂肪浸润及雷氏症（Reys syndrome）等流感病变。对发病后第10天的气管抽液进行培养，接种于MDCK细胞及恒河猴LLC-MK2细胞，23天后形成细胞病变，以单克隆抗体荧光染色法确定为甲型流感病毒，命名为A/Hong Kong/1

11、56/97，病毒无法被H1、H3抗体抑制，只可被A/Tern/South Africa/61（H5N3）抗体抑制，证明为H5亚型。,同年8月经荷兰国家流感中心以及美国疾病预防和控制中心（CDC）先后鉴定为H5N1禽流感病毒。 在随后的几个月中，共有18个人感染禽流感病毒，其中6人死亡。为了阻止H5N1禽流感病毒进一步向人类传播，香港特区政府宰杀了130万只家鸡。这也是目前被认为是世界上最严重的一次人禽流感暴发。,中国第一例成功救治的人禽流感患者贺俊尧,积华,29,2006年我院成功救治一例禽流感患者孙悦,实验室检查,血常规检查：白细胞总数一般不高或降低。重型患者多有白细胞总数及淋巴细胞下降胸部

12、X线检查：可见肺内斑片状、弥漫性或多灶性浸润，但缺乏特异性。重型患者可显示单侧或双侧肺炎，少数可伴有胸腔积液等,常规检查,禽流感病毒抗体检测：采用血凝抑制试验、补体结合试验或酶联免疫吸附试验，检测发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒抗体滴度，如有4倍或以上升高，有助于回顾性诊断病毒分离：从呼吸道标本（鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞）中分离禽流感病毒,病原学检查,病毒抗原及基因检测 取患者呼吸道标本，采用免疫荧光法或酶联免疫法，检测甲型流感病毒核蛋白抗原及禽流感病毒H亚型抗原。还可以采用RT-PCR法，检测相应核酸。,诊 断,诊断依据,诊断依据：根据流行病学史、临床表现及实验室

13、检查结果，排除其他疾病后，可作出人禽流感的诊断流行病学史：指发病前一周内曾到过禽流感暴发疫点，或与被感染的禽类及其分泌物、排泄物等有密切接触者，或从事禽流感病毒实验室工作人员。目前不排除与患者有密切接触者有患病的可能,人禽流感诊疗方案,医学观察病例：有流行病学史，1周内出现临床表现者;与人禽流感患者有密切接触史，在1周内出现临床表现者。疑似病例：有流行病学史和临床表现，采用甲型流感病毒H亚型单克隆抗体在患者呼吸道分泌物或尸检肺标本中查到相应特异性抗原，或RT-PCR扩增出H亚型基因。确诊病例：有流行病学史和临床表现，从患者呼吸道分泌物或尸检肺标本中分离出特定病毒或采用RT-PCR检测到禽流感H

14、亚型病毒基因，且双份血清抗禽流感病毒抗体滴度恢复期较发病初期有4倍或以上升高者。确诊的金标准是分离到病毒并得到血清学证实。,预 后,大多数病例预后良好，病程短，恢复快，且不留后遗症。 少数患者特别是年龄较大、未能早期治疗的H5N1感染者，病情发展迅速，出现重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、多脏器功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征等多种并发症，可导致死亡。,积华,38,治疗原则,对人禽流感的治疗无特殊，基本与流感相同，主要是综合治疗，包括对症支持治疗、抗病毒治疗，使用抗菌药物等。支持治疗占十分重要的地位，注意多休息，多饮水，加强营养，密切观察病情变化。对于高热（T

15、39。C）患者应每日拍片和查血气。,药物治疗,积华,40,（一）药物治疗原则,早期应用抗病毒药物可降低病毒数量并改善预后，继发细菌感染可选用抗菌药物，重症患者可予糖皮质激素治疗，但应注意不良反应。,积华,41,（二）药物作用和机制,奥塞米韦（达菲），扎那米韦为神经氨酸酶抑制剂。该类药选择性的抑制流感病毒表面的神经氨酸酶，抑制流感病毒的复制，防止病毒向呼吸道其他细胞扩散。金刚烷胺能阻断甲型流感病毒脱壳及其核酸释放至呼吸道上皮细胞中；并可能影响已进入细胞的病毒的早期复制。无宿主特异性。越南已发现达菲耐药株,积华,42,治疗药物的选用,1、抗病毒治疗 应在发病48小时内使用抗流感病毒药物 奥塞米韦和

16、扎那米韦，这两种药物能够减轻季节性流感引起的症状和周期，用法：75mg/d，疗程5天，儿童慎用。目前认为H5N1型病毒对神经氨酸酶抑制剂敏感。金刚烷胺可抑制病毒的复制，用法：100mg/d，分2次，疗程5天，儿童5mg/kg.d，分2次。2、抗菌药物可选用大环内酯类或氟喹诺酮类。红霉素静脉滴注，成人一次0.51.0g，一日23次。小儿2030mg/kg.d，分23次静滴;莫西沙星400mg qd。加替沙星200mg bid，ivgtt,疗程310天。肾功不全者初400mg/d，维持剂量200mg/d。糖皮质激素甲泼尼龙儿童5mg/kg.d，成人160320mg/d，疗程5天左右。,积华,43,

17、4、不良反应的处理,莫西沙星和加替沙星常见不良反应为恶心、腹泻、眩晕、头痛、腹痛、呕吐。金刚烷胺的不良反应主要是中枢神经系统和胃肠道反应，可有眩晕、头痛、目眩、恶心和食欲减退，停药后不良反应可消失，有癫痫史者忌用。奥赛米韦治疗初有轻微的 胃肠道反应，通常在两天以后自行消失。扎那米韦可有恶心、呕吐、头痛等不良反应。,积华,44,5、药物相互作用,红霉素和林可霉素有拮抗作用（见前），加替沙星和莫西沙星的相互作用于其他喹诺酮的药物相同，金刚烷胺不宜与中枢兴奋剂合用，以免引起不安、失眠等兴奋症状或心律失常。甲泼尼龙与非甾体消炎镇痛药合用可增强其致溃疡作用，与免疫抑制剂合用，可增加感染的危险性。,积华,

18、45,磷酸奥司他韦（达菲）,磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶。在体外很低的毫微克分子浓度即有抑制效应。且观察到其活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。 本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。,积华,46,药代动力学,吸收 口服给药后，奥司他韦很容易被胃肠道吸收，大部分被肝、肠酯酶转化为活性代谢产物。至少75%的口服剂量

19、以活性代谢产物的形式进入体循环。同活性代谢物相比，药物前体的暴露小于5%。药物前体和其代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响。,积华,47,分布,活性代谢产物的平均分布容积（V ss ）在人体中大约是23升。,积华,48,代谢,磷酸奥司他韦大部分被位于肝脏和肠道的酯酶转化为活性代谢产物。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素同工酶的底物或抑制剂。所以不大可能因为对这些酶的竞争抑制而引发药物间相互作用 。吸收的奥司他韦主要（90%）通过转化为活性代谢产物而清除。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。在大多数受试者，活性代谢产物的达峰血浆浓度以半衰期610小时降低。超过

20、99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8L/h）超过肾小球滤过率（7.5L/h ），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管排泄这一途径。口服经放射性物质标记过的药物后，只有不超过20%的剂量由粪便排泄。,积华,49,特殊人群的药代动力学,肾功能不全患者 对不同程度的肾功能不全患者给予100mg磷酸奥司他韦，每日两次，服用五天，显示活性代谢产物水平与肾功能降低成反比。对肌酐清除率小于30ml/min的患者建议做剂量调整。目前没有研究数据指导肾功能衰竭患者的用药（肌酐清除小于10ml/nin），所以对该人群用药时要慎重。,积华,50,肝功能不全患者,口服磷酸奥司他韦后。肝功能不全患者并没有

21、象预期那样体内奥司他韦水平增高或其活性代谢产物水平降低。,积华,51,老年人,给予相同剂量的磷酸奥司他韦，同年轻人相比，老年人（年龄在6578岁之间）的稳态代谢物水平比年轻人高2535%，而两个人群药物半衰期很相似。考虑到药物暴露量和耐受力，老年人不必调整剂量。,积华,52,儿童,对一小组518岁儿童给予单剂2mg/kg的粉末剂，口服建立药代曲线，数据显示儿童年龄越小，对药物前体和其活性代谢产物的清除越快，人体对每计量单位的承受越少。比如给予5-8岁儿童2mg/kg的剂量，若要达到可比性，即相当于要给予成年人单剂75mg奥司他韦（大约为1mg/kg）。年龄相差越小，儿童与成年人对每一单位（mg

22、/kg)剂量的代谢差别越小。比如大于12岁的儿童与成年人在药代动力学方面就已经很相似了。,重型患者治疗,重型患者入ICU治疗，加强营养支持并防止交叉感染积极进行氧疗，保持患者血氧分压60mmHg。如低氧血症不能纠正，应及时进行机械通气治疗，可采取低潮气量（6ml/kg）并适当加用呼气末正压（PEEP）的保护性肺通气策略。同时加强呼吸道护理，防止机械通气的相关合并症可短期给予肾上腺皮质激素改善毒血症及呼吸窘迫，同时采取相应措施，防治继发细菌感染及多脏器功能衰竭,预 防,监测及控制传染源,加强禽类疾病的监测，一旦发现禽流感疫情，动物防疫部门应立即封锁疫区，将高致病性禽流感疫点周围半径3公里范围划为

23、疫区，捕杀疫区内的全部家禽，并对疫区5公里范围内的易感禽类进行强制性疫苗紧急免疫接种。,加强对密切接触禽类人员的监测，一旦出现流感样症状，应立即进行流行病学调查，采集标本并送至指定实验室检测，以明确病原。,切断传播途径,发生禽流感疫情后，应对禽类养殖场、市售禽类摊档以及屠宰场进行彻底消毒，对死禽及禽类废弃物应销毁或深埋。,医院诊室要彻底消毒，防止病人排泄物及血液污染院内环境及医疗用品；医护人员要做好个人防护，接触人禽流感患者应戴口罩、戴手套、戴防护镜、穿隔离衣，接触后应洗手。,加强检测标本和实验室毒株的管理，进行禽流感病毒分离的试验室应达到P3级标准。严格执行操作规范，防止医院感染和实验室感染

24、及传播。,保护易感人群,因禽流感病毒高度易变，目前尚无商品化的人用H5N1疫苗对密切接触者可试用抗流感病毒药物或按中医药辨证施治,勤洗手：人禽流感大多数从手传播到口/鼻不扎堆：减少在人群密集公共场所久留吃熟食：避免进食不熟的鸡鸭蛋、肉躲病禽：避免接触病禽、病鸟尤其野生动物勤通风：办公室及家里注意通风换气,普通人群如何预防人禽流感？,要点回顾,引起禽流感的某些病毒株可以从禽类感染人，引起人感染高致病性禽流感，简称为“人禽流感”人禽流感表现与普通流感相似，如发热、头痛、鼻塞、酸痛等，严重者容易引起肺炎甚至死亡诊断人禽流感有三个条件：接触史、临床表现与特殊化验尽早使用抗病毒药物：48小时内人禽流感是可防可控的：勤洗手、不扎堆、吃熟食、躲病禽、勤通风,世界卫生组织认为：另一次流感大流行,可能即将来临！,