肿瘤课件.ppt

1、第 十一 节 肿瘤发生的分子基础,肿瘤本质上是基因病与肿瘤发生有关的基因有： 原癌基因 癌基因 肿瘤抑制基因 凋亡调节基因 DNA修复基因,一、原癌基因（proto-oncogene）,（一）定义 是正常细胞所具有的基因，其表达的产物是细胞生长和增殖过程中不可缺少的重要物质。,（二）原癌基因的产物和功能,原癌基因编码的蛋白质有： 生长因子:如血小板源性生长因子（SIS） 生长因子受体:如EGF受体家族（ERB-B1） 信号转导蛋白:如GTP结合蛋白（RAS） 核调节蛋白:如转录活化因子（MYC） 细胞周期调节蛋白：如周期素依赖激酶 （CDK4）,（三）原癌基因的激活方式,点突变 染色体易位 基

2、因扩增,1、点突变,原癌基因结构发生改变，引起编码蛋白的氨基酸序列改变，致功能异常 如： Ras Ras癌蛋白 原癌基因,12号密码子GGC GTC,2、染色体易位,（1）使原癌基因置于很强的启动子控制之下，转录增加，使 原癌基因过度表达（2）或形成新的杂合基因产生 致癌融合蛋白,细胞转化,3、基因扩增：,DNA序列的过度复制导致基因产物过量表达,二、癌基因（oncogene）,（一）定义 恶性肿瘤细胞中能够促进细胞自主生长的基因称为癌基因。癌基因在正常细胞内的对应基因称为原癌基因。,（二）癌基因产物引起细胞转化的机制,生长因子增加生长因子受体增加产生突变的信号转导蛋白转录因子增加细胞周期调节

3、因子的改变,三、肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene),（一）定义 肿瘤抑制基因是正常细胞内存在的基因，其产物能抑制细胞的生长，若其功能丧失则促进细胞的肿瘤性转化。,（二）Rb基因,人类发现的第一个肿瘤抑制基因。 定位于13号染色体，编码Rb蛋白。 在调节细胞周期中起重要作用。,Rb基因,作用,细胞从G1转到S期，需要Rb蛋白的调节,特性,与E2F家族结合，E2F失活，细胞停止在G1期,与磷酸结合，E2F发挥作用，细胞转到S期,Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。,（三）p53基因,定位于17号染色体，编码正常P53蛋白（野生型

4、）。活化的P53蛋白具 “分子警察”作用： 保证基因组的遗传稳定 和维持基因组正常,机制：,研究表明：人类肿瘤以上存在P53基因的突变，尤其在结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌的突变更为多见。,四、凋亡调节基因和DNA修复基因,（二）DNA修复：,切除修复：核苷酸切除修复 碱基切除修复 错配修复在一些有遗传性修复调节基因突变或缺陷的人中，肿瘤的发病率极高。,五、端粒、端粒酶和肿瘤,（一）端粒： 位于染色体末端的DNA重复序列。也称为细胞的生命计时器。,（二） 端粒酶：,可修复端粒，使其始终保持一定长度，从而保持细胞强大的自我复制能力。 存在于生殖细胞和大多数恶性肿瘤中。使肿瘤细胞具有无限复制的能力。

5、,六、肿瘤发生是一个多步骤的过程,肿瘤的发生不是单个基因突变的结果，而是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程。每次癌变都包含有10次或更多次的 不同基因的突变，积累而完成 多个原癌基因的激活 多个肿瘤抑制基因的失活,第十二节 环境致瘤因素,一、化学致癌因素,（一）直接化学致癌物 这类化学致癌物不需要在体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂，致癌时间长。 较少,（二）间接化学致癌物,绝大多数化学致癌物质在体（肝）进行代谢，活化后才能致癌，称为间接化学致癌物或前致癌物，其代谢活化产物称终末致癌物。 如：3、4苯并芘是间接致癌物，其终末致癌物是环氧化物。,1、多环芳烃： 存在于石油、煤焦油中。

6、在肝内氧化后形成环氧化物致癌 肺癌、胃癌等,2、芳香胺类与氨基偶氮染料,存在于染料、橡胶、食用色素中，在肝内经代谢形成羟胺衍生物致癌。印染厂工人、橡胶厂工人膀胱癌高发,3、亚硝胺类,存在于含亚硝胺的食物或细菌内，在体内经羟化形成烷化碳离子致癌。 食物中亚硝胺含量高可致食管癌。,4、真菌毒素,存在于霉变食物中，黄曲霉毒素的致癌作用很强，比奶油黄大900倍，比二甲基亚硝胺大75倍。 黄曲霉毒素B1在肝细胞内氧化成环氧化物致P53点突变。,二、物理致癌因素,电离辐射：断裂 易位 点突变 热辐射的促癌作用 慢性炎症刺激 异物 创伤,三、生物因素,主要是病毒导致肿瘤形成的病毒称为肿瘤病毒,（一）RNA肿

7、瘤病毒：,1、急性转化病毒 含有病毒癌基因，以病毒RNA为模板合成DNA，导致细胞转化。 2、慢性转化病毒 不含癌基因，可使原癌基因激活和过度表达，使宿主细胞转化。,（二）DNA肿瘤病毒：,人类乳头瘤病毒（HPV）：乳头状瘤 宫颈癌Epstein-Barr病毒（EBV）：鼻咽癌 Burkitt淋巴瘤乙型肝炎病毒（HBV）肝癌,（三）细菌,幽门螺杆菌（H.pilori）： 革兰阴性杆菌 与胃腺癌有关 主要是胃炎和胃溃疡的重要病原因素,第十三节 肿 瘤 与 遗 传,肿瘤发生的内在因素,一、常染色体显性遗传 视网膜母细胞瘤 家族性腺瘤性息肉病二、常染色体隐性遗传 遗传综合征： 着色性干皮病 皮肤癌

8、Bloom综合症 白血病,遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。 Knudson(1974)提出二次突变假说：解释遗传性损害在肿瘤发生中的作用,三、遗传因素与环境因素在肿瘤发生 中起协同作用,第十四节 肿 瘤 免 疫,肿瘤发生恶性转化后产生特殊的抗原，引起机体的免疫反应。,一、肿瘤抗原,（一）肿瘤特异性抗原 只存在于肿瘤细胞意义：肿瘤特异性抗原是个体独特的，目前不存在将这类抗体用于诊断或治疗的可能性。,（二）肿瘤相关抗原,存在于肿瘤细胞和某些正常细胞 1、分类 （1）肿瘤胚胎抗原 见于发育中的胚胎组织和癌变组织例如：甲胎蛋白（AFP）：胚胎肝细胞 肝癌 癌胚抗原（CEA）：胚胎组织 结肠癌,（2）肿瘤分化抗原,是正常细胞和肿瘤细胞都具有的与分化程度有关的某些抗原。 如：酪氨酸酶： 正常黑色素细胞 黑色素瘤,2、意义：,在有关肿瘤的诊断和病情监测上是有用的标记；可用此制备活性T细胞或抗体可用于肿瘤的免疫治疗,二、抗肿瘤的免疫效应机制,肿瘤免疫反应：细胞免疫为主参与细胞免疫的主要效应细胞有： 细胞毒性T细胞（CTL） 自然杀伤细胞（NK） 巨噬细胞,发病机制总结：1 基因病2 单克隆增生的结果3 内外致癌因子致癌基因激活、抑癌基 因失活导致细胞恶性转化4 长期分阶段多基因突变积累的结果5 机体免疫监视功能丧失,