骨髓增生异常综合征.ppt

1、骨髓增生异常综合征,中国医科大学附属第一医院血液科张丽君,骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS) 是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，以血细胞病态造血为特征，常同时或先后累及红细胞、白细胞及巨核细胞系造血祖细胞，引起外周血红细胞、白细胞及血小板减少。贫血是最常见的临床症状，可伴有感染及出血。 MDS 具有高风险向白血病转化的特征，故以往称之为白血病前期。但近年临床发现，一半以上MDS 患者并不进展为急性白血病而死于骨髓造血功能衰竭。,骨髓增生异常综合征,【病因和发机制】,(一)病因学 原发性MDS的病因尚不明确， 继发性患者常有明显发病诱因，如苯类芳

2、香烃化合物、化疗药物尤其是烷化剂、放射线等。此外，MDS多发生于中老年，是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一。,(二)发病机制 MDS 患者在致病因素作用下，引起患者造血干细胞损伤，用G6PD 同工酶类型，X染色体伴限制性长度片段多态性甲基化，X 染色体失活分析等方法已确定大部分MDS 是病变发生在造血干细胞水平的克隆病，因而不但髓系、红系、巨核系细胞受累，淋巴细胞系亦受影响，导致T、B细胞数量和功能异常，临床表现为免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其发病可仅局限在粒、红、巨核系，仅有粒、红巨核等受累而无淋巴细胞累及。,【临床表现】,(一)症状 最常见的为慢性进行性贫

3、血症状。如面色苍白、乏力、活动后心悸、气短，老年人贫血常使原有的慢性心、肺疾病加重。由于同时存在中性粒细胞功能减低，表现为反复发生的感染及发热。严重的血小板降低可致皮肤淤斑、鼻出血、牙龈出血及内脏出血。少数患者可有关节肿痛，发热、皮肤血管炎等症状，多伴有自身抗体，类似风湿病。,(二)体征 MDS 患者体征不典型。常为贫血所致面色苍白，血小板减少所致皮肤淤点、淤斑。肝脾肿大者约占10左右。极少数患者可有淋巴结肿大和皮肤浸润，多为慢性粒单核细胞白血病(CMML)型患者。,骨髓增生异常综合征的法美英（FAB）分型分型 RA RAS RAEB RAEB-TCMML血液原始细胞（%）1 1 55 5骨髓

4、原始细胞（%）55 520 2030 520其他特点 环形铁粒幼 细胞占全骨髓 有核细胞15%以上 幼粒细胞可有 Auer小体血象中单核细胞增多（1 109/L）,最近，WHO提出了新的MDS分型标准，保留了FAB中的RA、RAS、RAEB，将CMML归为MDS/MPD（骨髓增殖性疾病），RAEB-t归为急性髓系白血病（AML）；并且将RA或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系异常（refractory cytopenia withmultilineage dysplasia, RCMD），将伴5q-的RA单独列为5q-综合征；还新增加了MDS未能分类（u-MDS）。不

5、过，WHO的分型尚未获得广泛认同。,【辅助检查】,(一) 血象 MDS患者90以上有贫血。在确诊时全血细胞减少者占50，贫血伴血小板减少者占 2025，贫血伴白细胞减少者占510，仅有白细胞和血小板减少者或单核细胞增加者约在5以下。,骨髓增生异常综合征的常见病态造血表现,(三) 染色体 4080MDS患者可检出染色体异常，其异常呈非随机性，常与AML患者异常相似，但常见于AML患者的t(15：17)、t(8：21)和Inv(16)在MDS患者中罕见。MDS患者常见的染色体异常为+8，-55q-，-77q-，9q-，20q-，21q-。其中-55q-和-77q-在继发于化疗、放疗的MDS患者中多

6、见，预后较差。部分患者出现两种以上染色体畸变，此类患者预后更差，转为急性白血病比例高,(四) 基因临床上报告较多的基因改变有以下几种：1ras基因突变以N-ras基因突变为主，国外报告N-ras 基因突变率为1050不等。有N-ras基因突变者 转为急性白血病的比例较无突变者明显增加，生存期缩短。说明N-ras基因突变为MDS患者预后不良的 一个指标。,2凋亡相关基因 凋亡相关基因和蛋白种类较多，临床研究较多的是bcl-2、c-myc、fas基因及其蛋白等。 3其他基因包括erb-A，、erb-B重排，降钙素甲基化，axl基因表达等，在MDS患者中都有较高发生率。但其 在发病机制中作用仍有待进

7、步明确。,(五) 造血祖细胞培养 MDS患者多向造血祖细胞CFU-mix培养大多无集落生长，少数为集落数明显减少。CFU-GM、BFU-E、CFU-E和CFU-NK集落数大多减少，说明MDS患者多向造血祖细胞及其以下造血祖细胞增生分化均有异常。,【诊断及鉴别诊断】,(一)诊断标准1.发病原因分类：原发性MDS，无明确发病原因。继发性MDS，多继发于长期放、化疗后，亦 可继发于自身免疫病、肿瘤等。,2.形态学分类：(1)法、美、英等国协作组分类(FAB分型)诊断 标准 难治性贫血(RA)：血象：贫血。偶有粒细胞 减少、血小板减少而无贫血，网织红细胞减 少。红细胞和粒细胞形态可有异常，原始细 胞无

8、或 1；骨髓象 ：增生活跃或明显活 跃。红系增生并有病态造血现象。很少见粒 系及巨核系病态造血现象。原始细胞5；,环状铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS)： 铁染色显示骨髓中环形铁粒幼细胞占所有有 核细胞数的15以上，其他同RA；难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)：血象： 二系或全血细胞减少，多见粒系病态造血现 象，原始细胞36ml kg，女性32mlkg。 外周血中出现有核红细胞红细胞大小不等和异形红细胞，红细胞生成素水平正常或降低，明显低于继发性红细胞增多症患者；红细胞寿命正常或缩短。,【辅助检查】,23 PV患者白细胞数增高，一般在(1025) 109L，伴有核左移，大多患者的NAP活

9、性 增加，嗜碱性粒细胞亦常增多。血小板多数 增高，一般在(3001000)109L。可见巨 大血小板和畸形的血小板或巨核细胞碎片，血 小板聚集率、粘附率均降低，其寿命亦缩短。(2)骨髓象：骨髓中三系细胞均增生，其中以红 细胞增生最为显著。疾病晚期时，常合并有 骨髓纤维化，因此常出现“干抽”现象。,(3)血容量及血液粘度：总血容量及红细胞容量 明显增多，但血浆容量一般正常或稍减低， 血液粘度增加，可为正常人的58倍。(4)其它：绝大多数PV患者的血氧饱和度正常。 血浆维生素B12结合力及维生素B12均增高， 部分患者亦可正常。由于嗜碱细胞增多，因 此血中组织胺水平增高，染色体异常率为26 ，以非

10、整倍体，尤其三体型多见，但一般 无特异性。,PV的诊断主要依据：红细胞计数及血容量绝对值增多，这是真红 的基本异常；皮肤、粘膜呈深浅不一的玫瑰红色，“深红” “紫红”、“红紫”、“紫绀”可描述这一表 现，一般认为以“玫瑰红”较为贴切；脾和或肝肿大，脾肿大既是诊断依据之一， 也是除外其它红细胞增多症的依据之一。国际 真红研究组(PVSG)制定的PV诊断标准, 其条件 分为A和B两类。A+A+A或A+A+任意 两项B可确诊。,【诊断及鉴别诊断】,国际真性红细胞增多症研究组(PVSG)制定的诊断标准,PV须与继发性和假性红细胞增多症相鉴别，其鉴别要点见表表 PV须与继发性和假性红细胞增多症相鉴别,【

11、治疗】,PV的治疗宜采用综合治疗，以达到减少红细胞量及全血容量、改善临床症状、减少并发症、延长生存期的目的。1.静脉放血术(phlebotomy)放血术是治疗PV的最 初步骤，因为它能迅速有效地降低红细胞及全 血容量，改善症状，减少出血及血栓形成的危 险。放血量一般每次200400ml，一周进行 2 次，直至红细胞压积降45以下，可根据血象 改为每 3个月放血12次。对于年老患者和有 心血管疾病和肺部疾病患者，每次放血量可酌 情减至100200ml，每周2次。,放血疗法虽然简便易行，疗效产生迅速，但也不是一个十分完全的治疗方法，因为随着放血可增加血小板增多症的危险并带来血栓并发症。同时，多次放

12、血并不能改善脾肿大，高尿酸血症及皮肤瘙痒，还可导致铁缺乏。,2.血液稀释疗法 即在放血疗法的基础上给患者回输等量晶体液(生理盐水)或胶体液(血浆、低分子右旋糖酐)称为等容量稀释法。,3.红细胞单采术(therapeutic red cell apheresis) 采用血细胞分离机进行治疗性红细胞单采术，可迅速降低红细胞压积和血液粘度，改善临床症状，单采l2次可获明显效果，如联用其它方法，则疗效维持较长。4.化疗 用于治疗PV的化疗药物有瘤可宁、马利兰、羟基脲、环磷酰胺、三尖杉酯碱等，其中抗代谢药羟基脲最为常用。我国研制的三尖杉酯碱也显示出良好效果。 化疗的指征是：血小板数1000 l09L；脾

13、脏显著肿大，伴有脾梗塞或脾功能亢进；重度瘙痒；有心血管，肺部疾患，不宜放血治疗；需大量放血才能控制病情者。,(1)羟基脲(HU)：主要适用于伴有血小板增多 (800109L)的PV患者，特别是老年患 者，HU的另一特点是可以缩小肿大的脾脏 常用剂量为500l500mgd，随血象进行 调整。停药后很快复发，因此，需要一定 的维持剂量。副作用有胃肠道不适反应， 皮疹，发热，肝、肾毒性；另一副作用是 本药长期应用时有可能引起白血病。大多 在用药四年后发生。据Weinfeld等报道， HU可使70的PV患者的血小板和红细胞的 生成得到控制。30PV患者的血小板数明 显降低。,(2)苯丁酸氮芥：开始剂量

14、为410mgd，最大 疗效出现在24个月后，90以上可获CR， 如不维持给药，缓解期约56月。副作用较 少，长期应用亦可引起白血病和淋巴瘤。(3)马利兰(BU)：开始剂量46mg d，最大疗 效也在24个月之后，亦需小剂量维持治疗 (12mg周)。主要副作用是骨髓抑制。,(4)环磷酰胺(CTX)：开始剂量为100150mgd 获得CR的时间约为3 个月。80患者可获缓 解，缓解期为56个月。(5)三尖杉酯碱 (Har)：为我国独创的药物，除 用于治疗白血病外，国内用于治疗本病，显 示较好疗效。主要副作用是骨髓抑制，引起 白细胞和血小板减少。,(6)氯米喹酮(Anagrelide)：可抑制巨核细

15、胞中 正在发育的新生血小板，降低PV及其它骨髓 增生性疾病中增高的血小板数，可与放血疗 法联用。副作用有头痛，胃肠不适以及心悸 但一般可以耐受，有动脉硬化心脏病，老年 患者禁用。,5.32P治疗：32P的射线能抑制细胞核分裂， 使细胞数降低。使用简单安全，有效，副作 用少，初次口服剂量为24 mCi ，约6周后 红细胞数开始下降，3-4 个月接近正常，症 状有所缓解，约75%80%有效。如果3 个月 病情未缓解，可再给药一次。1年内32P的总 剂量不要超过7mCi。主要副作用是当剂量过大时可发生骨髓抑制。32P 有导致白血病的 危险，故近年已很少应用。,6.干扰素治疗 (IFN)：单独的放血疗

16、法不能终 止PV的进展，进行性骨髓纤维化和脾脏肿大 IFN-具有骨髓抑制活性，对抗血小板衍生 生长因子(platelet-derived growthfactor PDGF)的作用，PDGF可促使纤维细胞的增生， 从而导致PV的继发性骨髓纤维化，PDGF同时 亦可刺激早期和晚期红系前体细胞的增生， IFN-正是通过对抗PDGF的活性，为治疗PV提供了生理学基础。,7.对症治疗 因PV患者常伴有高尿酸血症，为 防止痛风的发生，所有患者均应采用别嘌呤 醇，剂量至少100mgd，有痛风性关节炎时 加用秋水仙碱，同时使用小剂量阿司匹林， 以对抗血小板聚集。有瘙痒症者可用赛庚啶 8l0mgd口服，或胆酪

17、胺，甲氰咪呱治疗 患者进入晚期后常合并有贫血、感染和出血 此时以抗感染，雄性激素以及输血等支持治 疗为主。,IFN-可控制PV的活动维持正常红细胞容量达 612个月，而不需要放血治疗。优点是没有引起急性白血病的危险。亦不发生血栓性出血表现，大多数的血小板增多和脾肿大可以获得逆转。IFN-剂量300万U/m2，每周3次，皮下注射。,二、原发性血小板增多症,原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)是骨髓增生性疾病之一，也称为“出血性血小板增多症”或“真性血小板增多症”。其特征为骨髓中巨核细胞过度增生，血中血小板数量异常增多并可伴有质量异常。临床主要表现出血倾向

18、和血栓形成。本病较为少见，女性发病略多于男性，大多发生在40岁以后。,病程一般较缓慢。主要症状为出血和血栓 形成。大多数患者多以出血倾向就诊，如牙 龈出血、鼻出血、皮肤紫斑及消化道出血等 最为多见，亦有因术后出血不止而发现本病 出血的主要原因是由于血小板功能不良。头 晕、头痛、乏力亦为常见症状。由于血小板 数量极多或者血小板粘附性增加导致动、静 脉血栓形成。,【临床表现】,血栓部位多见于脾、肝、肠系膜静脉，下肢静脉，甚至肢端动脉、颅内动脉，并引起相应的症状，如下肢静脉血栓脱落可引起致死性肺梗塞症状和体征。脾脏肿大十分常见，约5080，多为中度肿大，亦可伴有轻度肝肿大，一般无淋巴结肿大。,1.血

19、象：外周血中血小板数增多是最主要的实 验室发现，80的ET患者血小板1000109 L以上，最高可达(10001500)109L 甚至更高。并可见畸形的血小板，血小板及 巨核细胞碎片，白细胞亦升高，分类基本正 常，少数患者可伴有红细胞增多，而伴有出 血症状者则呈小细胞低色素性贫血。,【辅助检查】,2.骨髓象：骨髓增生活跃，巨核细胞明显增 多，大多为成熟型巨核细胞，血小板形成 显著增多，并聚集成堆，若伴有骨髓纤维 化时，则呈“干抽”现象。 3.血小板功能试验：多数患者血小板粘附率 降低，ADP 诱发的血小板聚集功能异常， 血小板第3因子的有效性降低，凝血检查 一般正常，少数患者呈高凝状态。,本病

20、诊断主要依据是血小板数1000109 L，临床上有出血及血栓表现，脾肿大，并应除外可引起血小板增多的继发病因。在鉴别诊断上主要与继发性血小板增多症相区别。,【诊断及鉴别诊断】,原发性与继发性血小板增多症的鉴别,ET的治疗原则与PV基本相同，侧重点在于控制出血和防治血栓、栓塞，争取延长患者的生存期。1.化疗药物 用于治疗ET的化学药物与PV基本 相同，白消安，可降低血小板数至正常或接 近正常，但由于存在继发肿瘤的可能性，近 年已较少应用。羟基脲(HU)系抗代谢药，引 起继发肿瘤的可能性相对较小，目前作为首 选药物。剂量15mg/kg/日。氯米喹酮是一种 强有力的血小板生存抑制剂，亦能降低过高 的

21、血小板数。,【治疗】,2.血小板单采术(therapeutic platelet apheresis) 如有条件，采用血细胞分离机进行血小板单采术能 迅速有效地降低过高的血小板数。3.干扰素治疗 IFN-剂量300万U/m2，每周3次，皮 下注射。4.32P治疗 是治疗ET的重要方法，最初剂量25mCi m2(约34mCi)，3个月后如病情不见好转，可追 加1次。,5.抗血栓形成的治疗 ET患者由于过高的血小 板数，常有出血及血栓形成倾向，因此防治 血栓形成对患者的生存期影响十分重要。常 用的抗血栓形成药物可采用潘生丁、小剂量 阿司匹林、低分子右旋糖酐，如有血栓形成 或栓塞时可用肝素或低分子肝

22、素治疗，亦可 采用复方丹参液静脉输注或其它活血化瘀的 中药疗法。本病禁忌脾切除术，因脾切除后 可导致血小板进一步显著增高，增加了血栓 形成和栓塞的危险性。,三、骨髓纤维化,骨髓纤维化 (myelofibrosis，MF)简称骨纤，亦是一种骨髓增生性疾病，常伴有髓外造血(或称髓样化生)，髓外造血的部位主要在脾脏，其次为肝脏和淋巴结，因此，出现幼粒一幼红细胞性贫血和脾脏显著肿大的特点。MF有原发性和继发性两类。原发性骨髓 纤维化(idiopathic meylofibrosis，IMF),IMF 的病因目前尚不清楚,其发病机理是原始间质细胞的异常增生,近来发现，骨髓内纤维组织增多与血小板衍生生长因

23、子(platelet deriver growth factor，PDGF )有关。PDGF由巨核细胞产生， 并有极强的促进纤维母细胞分裂作用和促进 型胶原的合成；并且骨髓中巨核细胞明显增多。 推论MF的发生亦与巨核细胞、血小板有一定的关系。,【病因与发病机理】,骨髓纤维化的病因与类型,本病多见于40岁以上的中、老年患者，起病大多隐袭，进展较缓慢，开始时多无症状或有一些非特异性症状，如乏力、体重下降、食欲减退、低热、出汗、骨痛以及左上腹不适，常常因发现脾肿大而就诊。因此，脾肿大、甚至巨脾是本病最显著的体征。1/23/4的患者同时伴有轻至中度的肝肿大，淋巴结肿大不明显。,【临床表现】,1.血象：

24、就诊时患者多有中度以上贫血，晚期 出现严重贫血，红细胞及血红蛋白显 著减少，并可见异形红细胞，红细胞 大小不等、泪滴状红细胞以及有核红 细胞，网织红细胞呈轻度升高；大多 数病例在早期出现白细胞数升高，一 般在(1020)109L，晚期白细胞 数逐渐下降。,【辅助检查】,70的MF患者在病程中外周血象中可见幼稚粒细胞，主要为中晚幼粒细胞，极少见到原始和早幼粒细胞(5)，幼稚粒细胞数量一般1020，在疾病晚期亦可以出现AML的表现。白细胞的NAP活性大多增加；血小板计数在早期增高，随病程发展逐渐减少，可见巨形血小板及巨核细胞碎片。,2. 骨髓象：由于纤维增生，骨髓穿刺不易成功，常 为“干抽”，在疾

25、病早期，骨髓有核细 胞、特别是巨核细胞增生，随病情发展 增生逐渐低下，转化为AML 时，骨髓中 原始细胞明显增多。骨髓活检可呈现典 型病理变化：早期全血细胞增生伴轻度 网状纤维增生，中期为骨髓萎缩和胶原 网状纤维化，晚期为网状胶原纤维化和 骨质硬化。同时脾、肝穿刺显示有髓外 造血灶。,3.X 线检查 约3 05 0MF患者显示有骨质硬化征象，多见于盆骨、脊柱骨，长骨近端和肋骨。4.其它 血清尿酸、溶菌酶及组织胺含量增 高，尿溶菌酶亦增高，血沉增快。、,MF的诊断国内标准包括5 个条件：脾肿大贫血，外周血中有幼粒一幼红细胞出现骨髓多次“干抽”或呈增生低下；脾、肝、淋巴结穿刺病理检查时显示造血灶；

26、骨髓病理检查显示网状和或(胶原)纤维增生。其中为必备条件，加上其余4项中任何2项，同时能排除继发性MF时，即可诊断。,【诊断及鉴别诊断】,由于MF发病隐袭，病情进展缓慢，在疾病早期如症状不明显，贫血和脾肿大均不严重时，一般无须特殊治疗或对症治疗。MF的治疗要根据病情、病程不同而选择。本病目前尚无特异性治疗方法，以下治疗措施可选择：1.输血治疗 中晚期MF患者多有中度以上的贫血，应 及时输血或输注红细胞。2.化疗 细胞毒药物可以阻止造血祖细胞的异常增殖 和逆转骨髓纤维化，应该早期应用。化疗药物有苯 丁酸氮芥、强的松、马利兰、6TG和羟基脲(HU)等， 都可获得一定疗效。,【治疗】,3.肾上腺皮质

27、激素 大剂量糖皮质激素如强的 松或甲基强的松龙(HDMP)静脉输注对于改善 MF的溶血性贫血亦有一定好处。4.雄性激素 雄性激素可以加速骨髓中幼红细 胞的成熟及释放，从而可以改善贫血。常用 制剂有康力龙2mg，每日3次，或达那唑200 400rag。每日3次,一般需治疗3 个月后才显 疗效。如脾脏已切除或脾肿大不明显的患者 雄性激素治疗的效果会更好。,5.脾切除术 脾切除的适应症是：由于脾肿 大引起的脾梗塞症状(压迫或疼痛)明显，难 以忍受；有脾亢表现，贫血及血小板减少 严重，输血量日趋增多；无法控制的溶血 症状；并发食管静脉曲张破裂出血。切脾 后虽对症状有一定改善，但亦可带来其它相 应的危险，如切脾后可使肝脏迅速增大，血 小板数增多，导致血栓形成的危险。,6.脾区照射 适应于脾肿大明显，脾区疼痛或脾梗塞 者，采用脾区照射可能减轻症状，但作用短暂，亦 可能加重贫血和血小板减少。7.干扰素 前面已经叙述IFN-具有对抗PDGF的作用 从而抑制纤维母细胞的增殖分裂，减轻骨髓纤维化 对MF伴有血小板增多者疗效更好。常用剂量为 IFN-2b 3.0106U，皮下注射，每周3次。8.其它 1,25双羟维生素D3在体外可抑制巨核细胞增 殖，间接促使胶原纤维的转变。0.5-2.5gd治疗 MF部分患者可获得疗效。,谢 谢,