CRA及CRO.doc

1、一 、 临 床 监 察 员 CRA(Clinical Research Associate)监 查 员 是 申 办 者 与 研 究 者 之 间 的 主 要 联 系 人 。 其 人 数 及 访 视 的 次 数 取 决于 临 床 试 验 的 复 杂 程 度 和 参 与 试 验 的 医 疗 机 构 的 数 目 。 监 查 员 应 有 适 当 的 医学 、 药 学 或 相 关 专 业 学 历 ， 并 经 过 必 要 的 训 练 ， 熟 悉 药 品 管 理 有 关 法 规 ， 熟悉 有 关 试 验 药 物 的 临 床 前 和 临 床 方 面 的 信 息 以 及 临 床 试 验 方 案 及 其 相 关 的

2、 文件 。 监 查 的 目 的 是 为 了 保 证 临 床 试 验 中 受 试 者 的 权 益 受 到 保 障 ， 试 验 记 录 与报 告 的 数 据 准 确 、 完 整 无 误 ， 保 证 试 验 遵 循 已 批 准 的 方 案 和 有 关 法 规 。 主 要 负 责 临 床 监 查 工 作 ， 包 括 医 院 筛 选 、 协 议 谈 判 、 资 料 交 接 和 管 理 、临 床 试 验 前 、 中 、 后 期 的 监 查 工 作 ， 按 照 要 求 进 行 监 查 并 填 写 相 关 资 料 ， 保证 临 床 试 验 的 顺 利 进 行 ， 并 符 合 国 家 的 相 关 法 律 法 规

3、 和 公 司 的 利 益 。 CRA 在 中 国 又 叫 “MONITOR”,药 品 注 册 申 请 人 或 专 业 的 临 床 实 验 代 理 机构 均 有 此 职 位 ， 属 临 床 试 验 的 最 基 础 工 作 ， 不 仅 需 要 懂 得 GCP 的 相 关 要 求 ，更 要 熟 悉 所 试 验 药 品 的 基 本 知 识 、 临 床 方 案 、 CRF 表 的 理 解 ， 同 时 还 应 该 熟悉 与 研 究 者 的 沟 通 与 交 流 技 巧 。二 、 病 例 报 告 表 (Case Report Form, CRF)国 际 临 床 试 验 协 调 组 织 （ ICH） 在 药 品

4、 临 床 实 验 管 理 规 范 （ GCP） 中 ，将 CRF 定 义 为 ： “一 种 记 录 实 验 方 案 中 对 受 试 者 要 求 的 所 有 信 息 ， 并 向 申 办者 报 告 的 文 件 。 其 文 件 形 式 可 以 是 印 刷 的 、 可 视 的 或 者 是 电 子 版 的 。 ” 根据中国 GCP 要求，CRF 表印制要求一式 3-4 份，无炭复写，监管者、申办者、研究者等各保留 1 份。一般根据 CRO 公司的临床试验方案设计而成。三、CRO新 药 研 发 合 同 外 包 服 务 机 构CRO： Contract Research Organization, also

5、 called a Clinical Research Organization出 现 于 上 世 纪 80 年 代 ， 一 种 学 术 性 或 商 业 性 的 科 学 机 构 。 申 办 者 可 委 托 其 执 行 临床 试 验 中 的 某 些 工 作 和 任 务 ， 此 种 委 托 必 须 作 出 书 面 规 定 ， 其 目 的 是 通 过 合 同 形 式 向 制药 企 业 提 供 新 药 临 床 研 究 服 务 的 专 业 公 司 。 CRO 可 以 作 为 制 药 企 业 的 一 种 可 借 用 的外 部 资 源 ， 可 在 短 时 间 内 迅 速 组 织 起 一 个 具 有 高 度

6、专 业 化 的 和 具 有 丰 富 临 床 研 究 经 验 的临 床 研 究 队 伍 ， 并 能 降 低 整 个 制 药 企 业 的 管 理 费 用 ， 大 大 提 高 效 率 。 专 业 的 事 情 要 请 专业 的 机 构 来 做 。 新 药 研 发 合 同 外 包 服 务 （ Contract Research Organization， CRO） 于 20 世 纪 70年 代 兴 起 于 美 国 ， 80 年 代 末 在 美 国 、 欧 洲 和 日 本 迅 速 发 展 ， 90 年 代 己 成 为 制 药 产 业链 中 不 可 缺 少 的 环 节 ， 并 且 近 年 来 发 展 更 为

7、 迅 猛 。 经 过 几 十 年 的 发 展 ， CRO 已 经 成为 一 个 相 对 完 备 的 技 术 服 务 工 业 体 系 ， 可 以 提 供 的 技 术 服 务 内 容 包 括 ： 药 物 产 品 开 发 、临 床 前 试 验 及 临 床 试 验 、 数 据 管 理 、 药 物 申 请 等 ， 几 乎 涵 盖 药 物 研 发 的 整 个 过 程 。 CRO，主要包括临床试验方案和病例报告表的设计和咨询，临床试验监查工作，数据管理，统计分析以及统计分析报告的撰写等等，是一种专业要求极高的外包服务。目标市场主要集中在医药公司对药物做医学统计和临床试验等业务。四、药物临床试验1. 概述每

8、一 种 新 药 在 投 放 市 场 前 ， 都 必 须 经 过 多 名 健 康 人 受 试 。 新 药 必 须 经 过 基 础 研 究 、动 物 试 验 和 人 体 临 床 试 验 等 规 定 程 序 后 ， 才 能 上 市 ， 在 临 床 试 验 中 研 究 人 员 通 过 主 动 干预 或 者 完 全 不 干 预 的 手 段 ， 在 受 试 者 身 上 进 行 新 式 药 品 、 治 疗 方 式 等 试 验 ， 通 过 数 据 分析 、 症 状 观 察 ， 获 取 相 关 信 息 。 临 床 试 验 是 推 动 人 类 健 康 事 业 向 前 发 展 的 重 要 手 段 。 对 于 每 一

9、 种 新 药 的 上 市 不 管 经过 多 少 体 外 和 动 物 试 验 ， 最 终 依 然 需 要 在 人 体 进 行 临 床 试 验 才 能 最 终 确 定 药 物 的 疗 效 和安 全 性 。 而 通 过 严 格 遵 循 药 物 临 床 试 验 质 量 管 理 规 范 （ GCP） ， 得 以 保 证 药 物 临 床 试验 过 程 规 范 ， 结 果 科 学 可 靠 ， 保 护 受 试 者 的 权 益 并 保 障 其 安 全 。 2. 分期试验I 期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II 期 临 床 试 验治

10、疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为 III 期 临 床 试 验 研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 III 期 临 床 试 验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 IV 期 临 床 试 验新 药 上 市 后 由 申 请 人 进 行 的 应 用 研 究 阶 段 。 其 目 的 是 考 察 在 广 泛 使 用 条 件 下

11、的 药 物的 疗 效 和 不 良 反 应 、 评 价 在 普 通 或 者 特 殊 人 群 中 使 用 的 利 益 与 风 险 关 系 以 及 改 进 给 药 剂量 等 。 3. 准备条件进 行 药 物 临 床 试 验 必 须 有 充 分 的 科 学 依 据 。 在 进 行 人 体 试 验 前 ， 必 须 周 密 考 虑 该 试验 的 目 的 及 要 解 决 的 问 题 ， 应 权 衡 对 受 试 者 和 公 众 健 康 预 期 的 受 益 及 风 险 ， 预 期 的 受 益应 超 过 可 能 出 现 的 损 害 。 选 择 临 床 试 验 方 法 必 须 符 合 科 学 和 伦 理 要 求 。

12、 进 行 临 床 试 验 前 ， 必 须 提 供 试 验 药 物 的 临 床 前 研 究 资 料 ， 包 括 处 方 组 成 、 制 造 工 艺和 质 量 检 验 结 果 。 所 提 供 的 临 床 前 资 料 必 须 符 合 进 行 相 应 各 期 临 床 试 验 的 要 求 ， 同 时 还应 提 供 试 验 药 物 已 完 成 和 其 它 地 区 正 在 进 行 与 临 床 试 验 有 关 的 有 效 性 和 安 全 性 资 料 。 临床 试 验 药 物 的 制 备 ， 应 当 符 合 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 。 所 有 研 究 者 都 应 具 备 承 担 该 项 临 床

13、试 验 的 专 业 特 长 、 资 格 和 能 力 ， 并 经 过 培 训 。 临床 试 验 开 始 前 ， 研 究 者 和 申 办 者 应 就 试 验 方 案 、 试 验 的 监 查 、 稽 查 和 标 准 操 作 规 程以 及 试 验 中 的 职 责 分 工 等 达 成 书 面 协 议 。 4. 规范内容法规规范为 了 促 进 各 国 临 床 试 验 规 范 化 的 发 展 ， 1996 年 在 日 本 召 开 的 ICH 会 议 制 订 出 了第 一 个 ICH 文 件 ， 这 个 文 件 不 仅 将 美 国 、 欧 洲 和 日 本 的 法 规 结 合 在 一 起 ， 也 将 北 欧国

14、家 、 澳 大 利 亚 、 加 拿 大 和 世 界 卫 生 组 织 的 规 范 包 含 在 内 。 ICH 文 件 是 全 球 性 的 临 床试 验 指 导 原 则 。 在 规 范 化 法 规 的 指 导 下 ， 临 床 试 验 既 保 护 了 受 试 者 的 安 全 ， 又 科 学 地 证明 了 新 药 的 有 效 性 。 1998 年 3 月 2 日，中 华 人 民 共 和 国 药 品 临 床 试 验 管 理 规 范 ( 试行)出台，于 1999年 9 月 1 日正式实施。又于 2003 年 9 月 1 日重新颁布并改名为药物临床试验质量管理规范 。我国药品临床试验管理规范的制定，也参照了

15、 WHO(世界卫生组织)和 ICH 的临床试验指导原则，其中各项要求基本实现与国际接轨。这一规范的颁布，必将促进我国药品临床试验尽快达到国际水平，推动我国的新药尽快走向世界。 程 序 规 范1 临 床 研 究 必 须 由 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （ 简 称 SFDA） 审 查 批 准 。 2 必 须 在 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 认 可 的 “药 物 临 床 试 验 机 构 ”进 行 。 3 必 须 由 有 资 格 的 医 学 专 家 主 持 该 项 临 床 试 验 。 4 必 须 经 独 立 伦 理 委 员 会 的 审 查 批 准 ， 确 认 该 项 研

16、 究 符 合 伦 理 原 则 ， 并 对 临 床 试验 全 过 程 进 行 监 督 以 及 确 保 受 试 者 的 合 法 权 益 。 5 所 有 患 者 参 加 新 药 临 床 研 究 前 ， 都 有 充 分 的 知 情 权 ， 并 签 署 知 情 同 意 书 。 6 抗 肿 瘤 药 物 的 临 床 研 究 ， 通 常 选 择 经 常 规 标 准 治 疗 无 效 的 患 者 。 7 进 行 临 床 研 究 的 新 药 应 免 费 提 供 给 受 试 者 。5. 受试者保障为 确 保 临 床 试 验 中 受 试 者 的 权 益 ， 须 成 立 独 立 的 伦 理 委 员 会 ， 并 向 国 家

17、 食 品 药 品 监督 管 理 局 备 案 。 伦 理 委 员 会 应 有 从 事 医 药 相 关 专 业 人 员 、 非 医 药 专 业 人 员 、 法 律 专 家 及来 自 其 他 单 位 的 人 员 ， 至 少 五 人 组 成 ， 并 有 不 同 性 别 的 委 员 。 伦 理 委 员 会 的 组 成 和 工 作不 应 受 任 何 参 与 试 验 者 的 影 响 。 试 验 方 案 需 经 伦 理 委 员 会 审 议 同 意 并 签 署 批 准 意 见 后 方 可 实 施 。 在 试 验 进 行 期 间 ，试 验 方 案 的 任 何 修 改 均 应 经 伦 理 委 员 会 批 准 ； 试

18、 验 中 发 生 严 重 不 良 事 件 ， 应 及 时 向伦 理 委 员 会 报 告 。 在 药 物 临 床 试 验 的 过 程 中 ， 必 须 对 受 试 者 的 个 人 权 益 给 予 充 分 的 保 障 ，并 确 保 试 验 的 科 学 性 和 可 靠 性 。 受 试 者 的 权 益 、 安 全 和 健 康 必 须 高 于 对 科 学 和 社 会 利 益的 考 虑 。 伦 理 委 员 会 与 知 情 同 意 书 是 保 障 受 试 者 权 益 的 主 要 措 施 。6. 重要意义对 于 药 品 来 说 ， 临 床 试 验 的 重 要 性 要 远 大 于 临 床 前 的 实 验 研 究

19、（ 但 临 床 前 研 究 也 很重 要 ， 因 为 他 们 都 是 新 药 开 发 中 不 可 缺 少 的 环 节 ） ， 因 为 药 品 的 最 基 本 属 性 -有 效 性及 安 全 性 最 终 都 是 靠 它 检 验 的 。 据 统 计 ， 国 外 研 究 一 个 一 类 新 药 从 基 础 研 究 开 始 直 到 获得 承 认 、 生 产 上 市 ， 一 般 需 要 10 年 以 上 的 时 间 ， 每 个 新 药 的 平 均 开 发 费 用 约 为 12亿 美 元 ， 而 其 中 ， 所 花 的 费 用 及 时 间 70%以 上 是 花 在 临 床 研 究 上 ， 可 见 临 床

20、试 验 的 重要 性 。 新 药 的 临 床 研 究 十 分 重 要 。 一 方 面 新 药 药 效 的 评 价 ， 因 试 验 动 物 不 同 有 所 差 异 ； 在动 物 身 上 的 反 应 和 在 人 体 上 的 反 应 有 所 不 同 。 另 一 方 面 ， 在 动 物 和 人 体 上 的 毒 性 反 应 亦有 所 不 同 。 可 以 说 ， 无 论 从 有 效 性 和 安 全 性 ， 还 是 从 资 金 投 入 上 讲 ， 临 床 试 验 都 非 常 重要 。 一 个 新 药 的 确 定 ， 最 终 还 是 需 要 依 靠 人 做 试 验 。 所 以 ， 临 床 试 验 必 须 更

21、为 慎 重 ， 防止 严 重 毒 副 作 用 发 生 ， 也 要 防 止 生 产 无 效 甚 至 有 害 的 药 品 。7. 存在问题体制改革从 上 世 纪 中 叶 起 ， 随 着 医 学 和 行 为 学 研 究 中 许 多 问 题 的 不 断 发 现 ， 保 护 医 学 研 究 受试 者 逐 渐 进 入 公 众 视 野 。 其 中 最 著 名 的 莫 过 于 美 国 “塔 斯 基 吉 梅 毒 试 验 ”。 自 1932 年起 ， 美 国 公 共 卫 生 署 以 免 费 治 疗 梅 毒 为 名 ， 将 500 名 完 全 不 知 情 的 非 洲 裔 黑 人 当 做试 验 对 象 ， 秘 密 研

22、 究 梅 毒 对 人 体 的 危 害 。 实 际 上 ， 这 些 受 试 者 没 有 得 到 任 何 治 疗 。 这 一项 目 直 到 1972 年 被 媒 体 曝 光 才 终 止 。 当 时 ， 参 与 试 验 的 患 者 中 已 有 28 人 直 接 死 于梅 毒 ， 大 约 100 人 因 梅 毒 并 发 症 而 死 亡 ， 40 人 的 妻 子 受 到 传 染 ， 19 名 子 女 在 出 生 时就 染 上 梅 毒 。 1964 年公布的赫 尔 辛 基 宣 言 则被视为临床研究伦理道德规范的基石。其中规定：“医学研究只有在受试人群能够从研究的结果中受益时才能进行。 ” 中 国 现 状从

23、 世 纪 90 年 代 开 始 ， 中 国 药 物 临 床 试 验 项 目 剧 增 ， 一 项 研 究 涉 及 的 受 试 者 少 则 几十 名 ， 多 则 上 万 名 。 数 据 显 示 ， 我 国 每 年 有 800 多 种 新 药 进 行 人 体 试 验 ， 涉 及 人 群 约50 万 人 。 而中国没有试药方面的专门法律，国内规范试药行为的只有一部药物临床实验质量管理规范 ，该规范并不具备强制作用，且临床药物试验前，试药人与院方签订的“知情同意书”也存在漏洞。目前很多临床试验单位在实践中并没有尊重，甚至侵犯受试者的知情同意权，隐瞒药物风险性、解释不清或只达成口头知情同意等。 印 度 情 况印 度 在 2005 年 放 松 药 品 试 验 限 制 后 ， 这 项 “产 业 ”就 蓬 勃 兴 起 ， 已 经 有 15 万 印 度人 参 与 至 少 1600 多 项 临 床 药 品 试 验 ， 欧 美 许 多 著 名 制 药 公 司 都 牵 涉 其 中 。 2007 年至 2010 年 ， 印 度 有 将 近 1730 人 在 参 加 这 样 的 试 验 期 间 或 之 后 死 亡 。