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1、【综述】妊娠期甲状腺功能减退症 2014-06-14 16:21 点击： 952发表评论 期刊： 柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版） 2014年第 1期 甲状腺功能减退症（以下简称 “甲减 ”）是最常见的妊娠相关性甲状腺疾病，约影响 3%5%的妊娠期女性。亚临床甲减比显性甲减更为常见，通常定义为血清促甲状腺素（ thyroid stimulatinghormone， TSH）水平高于实验室各自制定的妊娠特异性参考值范围，或者妊娠早期（前 3个月）血清 TSH水平 2.5 mIU/L，妊娠中晚期 3 mIU/L。一些学者将血清 TSH值介于 510 mIU/L 之间定义为亚临床甲减，而 10

2、mIU/L 定义为显性甲减，但该诊断标准并未被普遍接受。一旦诊断为显性甲减，应尽快给予左甲状腺素治疗，使 TSH水平达到妊娠分期特异性参考值范围。而对于亚临床甲减，由于针对 母婴获益相关的观察性研究及临床试验结果不一致，各专家组的治疗建议也不尽相同。同样，由于治疗获益仍未确定，大部分专家组并不推荐对所有妊娠女性进行亚临床甲减及甲状腺自身免疫性疾病的普遍筛查。妊娠之前已确诊为甲减的女性超过一半在妊娠期间需增加左甲状腺素剂量，一旦确定妊娠，应将其剂量增加 30%。 引言 甲减是妊娠期最常见的甲状腺功能障碍。既往已有多项研究评估了显性和亚临床甲减在经治和未经治疗时的母体及胎儿并发症发生率，以阐明是否

3、应对所有妊娠女性进行甲状腺疾病的普遍筛查，以及亚临床甲减、单纯性低甲状腺素血症或甲状腺功 能正常但存在循环抗甲状腺抗体的妊娠女性是否需要接受治疗。虽然这方面的研究有所进展，但由于不同研究的临床背景不同，结果显示的妊娠结局并不一致，导致国际上不同专业学会的推荐意见各不相同。此外，服用左甲状腺素的甲减女性在妊娠期需要进行剂量调整，但剂量调整的时机和幅度直至近期才得以阐明。 本篇综述主要关注妊娠期显性甲减及亚临床甲减诊治的相关数据和存在的争议，以及是否有必要在妊娠期进行甲状腺疾病的筛查。妊娠期甲状腺的正常生理改变以及妊娠期甲状腺功能亢进的管理将在其他的综述中另作讨论。 流行病学 根据甲状腺功能衰竭的

4、程 度，可将妊娠期甲减分为显性甲减 血清促甲状腺素（ thyroidstimulating hormone，TSH）水平升高，而血清游离甲状腺素（ free thyroxine， FT4）水平降低 和亚临床甲减（血清 TSH 升高，而 FT4 正常）。美国甲状腺协会 1将血清 FT4 正常，且 TSH10 mIU/L 定义为显性甲减，但这并非标准定义。妊娠期甲减的患病率为 2%5%2-5，其中亚临床甲减的患病率（ 3%5%）明显高于显性甲减（ 2.5 mIU/L 及妊娠中晚期 3.0 mIU/L 作为标准。无论使用哪个标准， TSH上限临界值都会对甲减的患病率存在很大影响。一项对美国 117

5、892 例妊娠女性进行妊娠期甲减筛查的研究中，使用妊娠各阶段特异性 TSH 参考范围作为标准，其结果显示 15.5%的妊娠女性的血清TSH水平在妊娠早期高于上限值 2.5 mIU/L、妊娠中期高于 2.75 mIU/L，妊娠晚期高于 2.91 mIU/L。这些女性中， 2.4%为显性甲减， 97.6%为亚临床甲减 8。血清 TSH升高的妊娠女性中， 65%为甲状腺过氧化物酶抗体（ thyroidperoxidase antibodies， TPOAb）阳性。而在甲状腺功能正常的妊娠女性中，仅有 14.9%为 TPOAb 阳性，且有单纯低甲状腺素血症的患者比例也仅为 0.2%8。另一项纳入 24

6、 883 例妊娠前半期女性的前瞻性研究则显示 9，其中 2%存在亚临床甲减（定义为血清 TSH4.13 mIU/L）。中国在实施全民食盐 加碘计划后的调查显示，采用妊娠分期特异性参考值范围作为诊断标准时，妊娠第 4、 8、 12、 16 和20周时的亚临床甲减患病率分别 4.6%、 6.2%、 4.7%、 4.5%和 6.0%9。总之，亚临床甲减是妊娠期最常见的甲状腺功能异常类型，其患病率因 TSH参考范围上限值的定义不同而有所差异。表 1为不同研究报告的妊娠期甲减患病率。 病因 在碘充足地区，慢性自身免疫性甲状腺炎是导致妊娠期甲减的主要病因 11。在妊娠前半期女性中进行的流行病学研究显示，显

7、性甲减者中的 TPOAb 阳性率为 70%90%，亚临床甲减者中为 30%60%，而单纯低甲状腺素血症者中仅为 10%12。 碘缺乏和碘过量都是导致妊娠期甲减的潜在因素。已有多项研究表明 13-15，先天性甲减（呆小症）是严重碘缺乏地区的常见地方病。虽然这些研究并未评估妊娠女性的甲状腺功能，但母亲存在甲减很可能是导致地方性呆小症的常见原因。严重碘缺乏会导致母亲及胎儿发生显性甲减 16，但在轻度到中度碘缺乏地区，低甲状腺素血症更为常见 17,18。碘过量也可能引起孕期母亲和胎儿甲减 19,20。尽管如此，无论碘缺乏还是碘充足地区的妊娠女性（即所有孕妇）仍应在孕期补 碘，以提供充足的原料合成甲状腺

8、素，满足母体和胎儿的需求。因此，建议在妊娠期应将膳食中的碘摄入量增加 50%，即便是在碘充足地区也是如此 21。 既往有研究报告微量元素铁与妊娠期甲减相关。由于甲状腺过氧化物酶（ thyroid peroxidase， TPO）是一种含血红素的酶，铁缺乏会对甲状腺代谢产生不利影响 22,23。因此，含铁碘盐能更有效地提高碘缺乏地区补碘的效果 24,25。瑞士的一项妊娠女性流行病学研究显示，机体铁储备缺乏的女性在妊娠中晚期发生低甲状腺素血症的风险比机体铁储备充足的女性高 7.8倍 26。妊娠女性中铁缺乏非常普遍，全球估计约有40%的妊娠女性存在铁储备减少或铁缺乏 27。美国妊娠女性铁缺乏的患病率

9、约为 18%28，在发展中国家这一比例可能更高。妊娠期铁缺乏、碘缺乏及其与甲状腺功能之间的关系还需要更深入的研究。这一问题非常复杂，因为甲减本身就会导致正色素性正常红细胞性贫血，而补铁则会影响左甲状腺素的吸收 29。 其他可能导致妊娠期甲减的病因包括：既往甲状腺全切或次全切手术史、因甲亢接受放射性碘治疗史、头颈部放射治疗史、显性或亚临床甲减接受了不恰当的替代治疗和甲状腺发育不全 30。 诊断 如有条件，应采用妊娠分期特异性血清 TSH参考值范围来诊断妊娠期甲减 31-33。如果不具备条件，在碘充足地区则推荐采用以下 TSH参考范围的上限：妊娠早期为 2.5 mIU/L，妊娠中期为 3.0 mI

10、U/L，妊娠晚期为 3.03.5 mIU/L1,34。目前， FT4 是妊娠期最有争议的实验室评估指标。 FT4 指数（ FT4 index， FT4I）和总甲状腺素（ total thyroxine， TT4）与血清 TSH呈负相关 35。由于妊娠期雌激素刺激甲状腺素结合球蛋白（ thyroid-binding globulin， TBG）升高，妊娠早期 TT4 水平的参考范围上限值较非妊娠女性高 1.5 倍。Fereidoun 及其同事 36报告了碘充足地区的健康妊娠女性的分期特异性 FT4I参考范围，发现血清 TSH水平与 TT4 水平无显著相关性，仅在妊娠早期与 FT4I 明显相关（相

11、关性较弱）。目前，大多数临床实验室使用直接模拟法测定 FT4，测定之前不需要制备无蛋白组分。通过免疫法测定的 FT4 浓度在妊娠期会比非妊娠期参考范围低 35，这可能与 TBG浓度增加和血清白蛋白水平降低有关。妊娠期血清 FT4 水平降低（尤其是在妊娠 晚期， FT4水平降到最低值），而 TSH水平正常，可能会导致中枢性甲减的错误诊断。平衡透析或超滤后，进行高效液相色谱或串联质谱法检测，已被推荐作为妊娠期 FT4 检测的最佳方法 37。然而，由于仪器昂贵和操作成本高，这项技术目前还未广泛开展。建议使用免疫测定法，依据不同方法和妊娠分期特异性血清 FT4 参考范围来诊断低甲状腺素血症 34。 M

12、idgley 和 Hoermann 提出 38， FT4 测定能完全体现血清甲状腺素结合蛋白的浓度变化，比总激素测定更有效，能够区别正常和异常的妊娠期甲状腺功能。尽管从理论上来说 ，方法特异性和妊娠分期特异性血清 FT4是诊断妊娠期低甲状腺素血症的最佳方法，但在解决目前测定方法上的挑战之前， TT4 或 FT4I也可以作为选择 34。综上所述，妊娠期甲减的诊断需要测定血清 TSH和甲状腺素，同时要考虑到妊娠分期特异性参考值范围和 FT4 检测方法的多样性。 单纯低甲状腺素血症 单纯低甲状腺素血症定义为母体血清 TSH水平在正常范围，且 FT4 水平低于参考值范围的第 5或第 10百分位点 1。

13、边缘性饮食缺碘是单纯低甲状腺素血症的一个潜在原因 39,40。对于并非碘缺乏所导致的单纯低甲状腺素血症， 并不推荐进行治疗，因为没有明确的数据证明这种情况下甲状腺素治疗可以逆转胎儿的不利结局 1。一些学者的研究发现，妊娠前 20 周出现的母体单纯低甲状腺素血症可能与不良妊娠结局相关，如智力评分低 41-43、胎儿宫内窘迫、小于胎龄儿、肌肉骨骼系统畸形 44及注意力缺陷和多动症 18。来自 Generation R研究的数据显示 45，妊娠早期母体 FT4 水平低于第 5和第 10 百分位点可导致后代出现认知能力发育延迟（ 3岁时）的风险增加 1.52 倍。 Finken 及其同事 46则报告，

14、在妊娠早期末母体 FT4 水平 若位于最低的 10%区间，可预测其后代在 56 岁时存在反应迟钝。在最近的一项研究中， Roman 及其同事 47观察到在妊娠 13周时，母体单纯低甲状腺素血症（ FT4 低于第 5个百分位点）与儿童孤独症存在相关性。然而， Casey 及其同事的研究 4却显示，妊娠前半期的母体低甲状腺素血症并不会对妊娠结局产生不良影响。 Craig及其同事 48的研究结果也显示，妊娠中期母体单纯低甲状腺素血症与其后代 2岁时具有临床意义的 Bayley婴幼儿发育量表评分较低之间并无统计学显著相关性。一项应用左甲状腺素的随机干预研究则显示， 存在低甲状腺素血症的母体的后代认知发

15、育能力与对照组相比无差别 6。此外，妊娠早期（ 第 95百分位点及 FT4 在第 5和第 95百分位点之间）与胎儿窘迫、早产、视力发育不良的发生率升高相关 44。 Karakosta 及其同事则报告 58，在校正年龄、受教育程度和身体质量指数（ body mass index， BMI）等混杂因素后，血清 TSH浓度升高和抗甲状腺抗体阳性的女性中妊娠糖尿病风险升高 4倍。 尽管已有令人信服的数据表明妊娠期亚临床甲减会导致不良妊娠结局，但也 有一些研究并不支持这一观点。如 Cleary-Goldman 及其同事对 10 990 例妊娠早期和中期的女性进行筛查后发现 5，母体亚临床甲减（血清 TS

16、H第 97.5百分位点， FT4 位于第 2.5和第 97.5百分位点之间）与产科不良结局之间并无一致的相关性， Mannisto及其同事也报告了类似的结果 59,60。 妊娠期甲减与后代的神经心理发育 母体甲减（特别是亚临床甲减）对后代神经心理发育的影响尚不明确。 Haddow及其同事 61报告了第一项关于妊娠期轻中度甲减母体与后代神经认知发育关系的病例对照研究，结 果显示：未经治疗的母体甲减组后代在 79岁时的全面智商（ intelligence quotient， IQ）比母体甲状腺功能正常的对照组低 7分。该研究的一项配套研究则显示，后代 IQ的差异与母体血清 TSH水平相关 62。

17、Li及其同事 43进行的一项回顾性病例对照研究也显示，妊娠 1620 周存在亚临床甲减与后代在 2530 个月期间的智力和运动发育评分降低相关。然而， Oken 及其同事 63进行的研究则并未发现母体甲状腺功能检测结果与后代认知功能检测评分之间存在相关性。 2012 年， Lazarus及其同事 6发 表的一项大型、前瞻性、随机对照试验显示，妊娠前半期轻度甲减的女性接受治疗后与未接受治疗者相比，其后代在 3.5 岁时的平均 IQ值和 IQ值低于 85分的儿童百分比均相似。分析这一阴性结果产生的原因，可能与开始甲状腺素治疗的时间太晚（平均开始于妊娠13周），未能发挥其有效作用有关。此外，该研究中

18、母体甲减的严重程度也低于 Haddow及其同事所报告的结果 64。美国国立卫生研究院进行的一项类似设计的研究将于 2015年公布结果（ NCT00388297）。 显性甲减的治疗 甲减最好是在妊娠前接受治疗。左甲状腺素为首选药物， 计划妊娠女性的治疗目标为血清 TSH8.0 mIU/L的患者则需要分别应用 75 g/d和 100 g/d的剂量。以上剂量方案可使 79.3%90%的患者血清 TSH 水平维持在理想范围内。 Lazarus 及其同事 6在研究中给予妊娠期甲减患者 150 g/d 的左甲状腺素，并未证实会导致不良影响，仅有 10%的患者需要减少剂量至125 g/d。总之，目前的指南认

19、为应 对妊娠期亚临床甲减给予治疗以减少产科并发症，但仍需要更多的研究来证实左甲状腺素治疗能否改善其后代的神经智力发育。 TSH正常的甲状腺自身免疫性疾病患者 约 5%10%的妊娠期女性 TPOAb阳性，其中大部分在临床和生化检查中均显示甲状腺功能正常 7,73,74。对 5223例妊娠 912 周的女性进行筛查的结果显示， 561例（ 11%）为 TPOAb 阳性，其中 417例（占全部筛查人群的 8%）甲状腺功能正常 7。一项随访研究发现 75，妊娠女性中甲状腺抗体阳性率为 6.5%，且大部分（ 81.3%）在妊娠 20周之前均 表现为甲状腺功能正常。然而，妊娠早期甲状腺抗体阳性且甲状腺功能

20、正常的女性中，约 40%虽然血清抗体滴度显著下降，但 TSH水平仍逐渐升高。与 TPOAb 阴性的女性相比， TPOAb 阳性者即使甲状腺功能正常，仍表现出较高的 TSH 水平 75。 TPOAb 阳性的女性在妊娠期间发生甲减进展的风险也更高（尤其是 TPOAb 滴度较高者） 73,76。此外，约一半 TPOAb 阳性的妊娠女性会发展为产后甲状腺炎，且在产后甲状腺炎妇女中，约 1/31/2 在产后一年内将发展为永久性甲减 76。因此，对 TPOAb 阳性的女性在妊娠期及产后 监测其甲状腺功能是合理的。产后甲状腺炎的甲状腺毒症期通常发生于产后第 26 个月，而甲减期通常发生于产后第 312 个月

21、。因此， TPOAb 阳性的女性应在产后 3个月时进行 TSH 及 FT4 水平测定，以筛查产后甲状腺炎。如果此时甲状腺功能正常，还需要在产后 6 个月及 9个月时进行 TSH水平复查 77。 尽管存在甲状腺自身免疫且合并甲状腺功能异常的妊娠女性被认为不良妊娠结局风险增加，但由于缺乏充分的证据，单纯甲状腺抗体阳性而无甲状腺功能异常的妊娠女性是否不良妊娠结局风险也会增加尚未完全明确。大多数研究表明，甲状腺抗体阳性 与不良围产期预后相关，如围产期死亡、早产、胎膜早破及胎盘早剥 7882。在一项前瞻性研究中 83， Negro 及其同事纳入 245 例甲状腺功能正常（ TSH2.5 mIU/L 的妊

22、娠女性的成本效益比均较高，以及如果不治疗亚临床甲减和显性甲减，虽然可以节约费用，但会导致后代 IQ 降低，这两点均进一步强调了普遍筛查的重要性。然而，鉴于对妊娠期开始左甲状腺素治疗的时机是否影响妊娠结局尚缺乏共识，加之妊娠结局数据变异性较大，因此尽管左甲状腺素治疗可降低不良妊娠结局的发生率，专家们在这一问题上仍存在争议。现有数据显示，临床医师并未对妊娠期女性常规筛查甲状腺疾 病。来自美国一家大型商业性实验室的报告数据显示， 20052008 年间在该实验室接受检测的 500 000多位妊娠女性中，仅有23%筛查了妊娠期甲减 8。这一报告评估了妊娠期女性进行哪些与特定人口学因素（年龄、体重和种族

23、）相关的筛查检测，以及妊娠期甲减在这些检测中所占的比例，但并未专门分析医师如何决定对患者进行筛查。另一项瑞典的基于人群的研究也显示 102，来自 41家产科护理中心的 5254例妊娠女性中，仅有 20%检测过甲状腺功能。虽然所有中心均建议进行目标人群筛查，但如何定义高危女性，以及应使用何种检测方 法进行筛查均存在很大差异，并且各中心也没有遵循当时已有的国际指南（ 2007年美国内分泌学会指南65和 2011 年美国甲状腺协会指南 1） 结论 很大一部分妊娠女性会出现亚临床甲减及抗甲状腺抗体阳性。尽管基于人群的普遍筛查本身仍存在争议，但本文中概述了如果将 TSH、 FT4 和 TPOAb 用于妊娠早期筛查时当前的一些推荐策略。对亚临床甲减及TPOAb 阳性但甲状腺功能正常的女性进行治疗是否能使母亲及其胎儿获益仍是一个有争议的问题，需要进一步的大样本、随机、对照临床试验来加以验证。 （单忠艳 翻译 包 玉倩 审校）