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1、 药理学 第三十八节 四环素及氯霉素 四环素类及氯霉素类 1.四环素类 （ 1）药动学特点及影响因素、抗菌作用和作用机制，临床应用和不良反应 （ 2）多西环素和米诺环素的作用特点及临床应用 2.氯 霉素 药动学特点，抗菌作用和机制，临床应用、不良反应 一、四环素类 天然：四环素 土霉素（氧四环素） 金霉素（氯四环素） 地美环素（去甲金霉素） 半合成：美他环素（甲烯土霉素） 多西环素（强力霉素） 米诺环素（二甲胺四环素） （一）四环素类的共同特点 【药动学特点】 1.口服部分吸收，影响因素： 如有 Mg 2+、 Ca2+、 Al3+、 Fe2+等多价阳离子，能与四环素形成难溶性的络合物，使吸收减

2、少。 饭后服药，血药浓度 比空腹减少 50%。 铁剂使其吸收率下降 40% 90%，故需同时服用两药时，应间隔 3h。 碱性环境影响吸收，而胃酸酸度高时能促进吸收。 吸收量有限度，服药量超过 0.5g 以上，血浓度不再随剂量增加而增高，多者随粪便排出。 2.组织分布广泛 骨、牙、肝中浓度高，存在肝肠循环； 3.肝脏代谢，肾脏排泄； 4.多西环素吸收充分，不受胃内容物的影响，脑脊液中浓度高。 【抗菌机制】 1.与 30s 亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成 2.还可抑制 DNA 的复制。 【抗菌作用】 快 速抑制细菌生长，高浓度杀菌 广谱：对 G+菌、 G-菌； 放线菌（厌氧菌） 立克次体、衣原体、

3、支原体、螺旋体； 间接抑制阿米巴原虫（土霉素）。 四环素抗菌谱 二菌四体一虫灵，基本无效伤绿结。 说明：二菌指细菌和放线菌，四体指立克次体、支原体、衣原体、螺旋体，一虫指阿米巴原虫。 【临床应用】 立克次体感染 衣原体感染 支原体感染 螺旋体感染 细菌性感染 1.立克次体感染 包括斑疹伤寒和恙虫病等均可作为首选药物。 2.衣原体感染 四环素类治 疗鹦鹉热衣原体引起的鹦鹉热，肺炎衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的 非特异性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和沙眼等，口服或局部应用均有突出的疗效，多西环素为首选药物。 3.支原体感染 对肺炎支原体引起的非典型肺炎和溶脲脲原体引起的非特异性尿道

4、炎具有良好的疗效。 4.螺旋体感染 回归热多西环素为首选药物。 【注意】 梅毒螺旋体首选 青霉素。 5.细菌性感染 疗效不如青霉素。为治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、霍乱弧菌引起的霍乱和布鲁菌引起的布鲁菌病的首选药物。 【 不良反应】 多而严重 1.胃肠道反应； 2.二重感染； 3.对牙齿和骨骼发育的影响； 4.肝肾损伤； 5.其他：光敏反应、前庭反应、假脑瘤。 禁忌症：肾脏损伤病人 , 孕妇、哺乳期妇女 及 8 岁以下儿童禁用。 二重感染 抗生素长期应用，使人体内的正常菌群发生变化，敏感菌被抑制，耐药菌乘机繁殖，造成新的感染，又叫菌群交替症。 多见于年老、幼儿、体质衰弱抵抗力低的患者。

5、合用肾上腺糖皮质激素、抗代谢药和抗肿瘤药时也可诱发二重感染。表现： 真菌病：如白 色念珠菌所致鹅口疮、肠炎； 难辨梭菌引起的假膜性肠炎：可致死。 （二）常用药物 抗菌作用特点 临床应用 四环素 广谱快效抑菌剂， 耐药性普遍 立克次体病、衣原体病、支原体病及螺旋体病 多西环素 强效（比四环素强 2 10 倍）、速效、长效 对四环素耐药的金黄色葡萄球菌仍有效 对肾无明显毒性 ，是肾功能不全患者肾外感染安全有效药物 米诺环素 比四环素强 2 4 倍，对耐四环素菌株也有作用，对革兰阳性菌的作用强于对革兰阴性菌，尤以葡萄球菌更强，对肺炎支原体、沙眼衣原体和立克次体等也有作用 因极易穿透皮 肤，特别适合于

6、治疗痤疮。各种敏感病原体所致的感染，以及沙眼衣原体所致的性病、淋病、奴卡菌病和酒糟鼻、痤疮等 美他对许多立克次体属、支原体属、衣原体属、某些非典型分枝杆菌属、螺旋体敏感，对某些四环素或土 用于敏感菌引起的感染 环素 霉素耐药的菌株仍敏感 【例题】对四环素不敏感的病原体是 A.革兰阳性球菌 B.铜绿假单胞菌 C.革兰阴性菌 D.肺炎支原体 E.立克次体 答疑编号 700243103001 【正确答案】 B 二、氯霉素 因其致死性的再生障碍性贫血和灰婴综合征等严重不良反应，氯霉素仅限用于治疗那些危及生命而又无其他药物可用的疾病。 【药动学特点】 口服吸收迅速而完全。 体内分布广泛： 易通过血脑屏障

7、，血眼屏障、胎盘屏障，可进入乳汁、唾液腺 。 以原形药及代谢产物肾脏 排泄。肾功能不良者应减量。 【抗菌作用及机制】 广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 抗 G-的作用比 G+的作用强； 对伤寒和副伤寒杆菌作用强（治疗首选）； 对螺旋体、衣原体、肺炎支原体、立克次体（斑疹伤寒）等也有作用。 作用机制：抑制蛋白质合成 与核糖体 50s 亚基结合，抑制肽酰基转移酶，阻止肽链延伸。 【临床应用】 氯霉素目前几乎很少用于全身治疗，但由于其脂溶性高，较强的组织、血脑屏障和血眼屏障穿透力及对细胞内病菌有效等特性，仍可用于治疗某些严重感染。 1.伤寒、副伤寒 的可选药物； 【注意】在成人伤寒、副伤寒首选氟喹诺酮

8、类 2.细菌性脑膜炎：可作为选用药物之一； 3.立克次体感染； 4.其他抗生素无效的 G-细菌感染。 【不良反应】 1.骨髓抑制 与剂量有关的可逆性骨髓抑制：表现为贫血，并可伴白细胞和血小板减少，少数可发展为粒细胞性白血病。一旦发现应及时停药， 2 3 周后可恢复正常； 与剂量无关的骨髓毒性反应：表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血，停药后仍可发生，一般是不可逆性的，死亡率可达到 50%。 2.灰婴综合征 早产儿和新生儿 ，因不能有效使氯霉素脱毒，且肾脏排泄功能尚未发育完善，易导致氯霉素蓄积，出现呕吐、低体温、呼吸抑制、发绀（灰婴由此得名）和休克， 40%的患者在症状出现后 2 3 日内死亡。

9、 较大的儿童和成人在用药剂量过大或肝功能不全时也可发生。 3.其他 葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶缺乏的患者则容易诱发溶血性贫血。 可引起 末梢神经炎、球后视神经炎 、视力障碍、视神经萎缩及失明。 也可引起失眠、幻视、幻听和中毒性精神病。 长期口服氯霉素可因肠道菌群被抑制而使维生素 K 合成受阻，诱发出血倾向。 第三十九节 抗病毒药和 抗真菌药 抗真菌药与抗病毒药 1.抗真菌药 两性霉素 B、咪唑类、特比萘芬及卡泊芬净的作用特点、用途及主要不良反应 2.抗病毒药 （ 1）常用抗病毒药的分类 （ 2）抗非逆转录病毒药阿昔洛韦、更昔洛韦、拉米夫定、利巴韦林的作用特点及用途 （ 3）抗逆转录病毒药齐多夫定

10、的作用特点及用途 （ 4）干扰素的作用特点及用途 一、抗真菌药 1.浅部真菌感染 致病菌：各种癣菌，发病率高。 2.深部真菌感染（全身性抗真菌药） 致病菌：白色念珠菌、新型隐球菌等。 （一）全身抗真菌药 1.两性霉素 B 作用：广谱抗真菌药。对多种深部真菌有强大的抑制作用，高浓度杀菌。 作用机制：与真菌细胞膜的 麦角固醇 结合，在膜上形成孔道，从而增加膜的通透性。 细菌不含固醇类物质，对细菌、立克次体、病毒无效，人体细胞含固醇类，因此对人毒性大而严重。 应用： 主要用于治疗全身深部真菌感染（首选药）； 静脉注射用于各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等； 口服给药用于肠道念珠菌感染； 局

11、部用于指（趾）甲、皮肤粘膜浅部真菌感染。 不良反应：可出现肾损害（主要中毒反应）、肝损害及 血液系统、神经系统毒性。 滴注前需给患者服用解热镇痛药和抗组胺药，滴注液中加生理量的地塞米松可减轻反应。不能与氨基糖苷类药物合用，以防肾毒性。 2.氟胞嘧啶 作用机制：在体内转化为 5-FU，抑制真菌 DNA 合成而不抑制哺乳动物细胞合成核酸，故不良反应少。 抗菌作用： 抗菌谱较两性霉素 B 窄而弱，对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性。单用易产生耐药。 临床应用： 主要与两性霉素 B 合用治疗深部真菌感染，可产生协同作用。 3.咪唑类和三唑类抗真菌药 广谱抗真菌药。 可抑制真菌细胞膜中麦角

12、固醇合成，抑制真菌生长。 1）酮康唑和氟康唑（是酮康唑的 5 20 倍）： 口服吸收好、分布广，对新型隐球菌、白色念珠菌等深部感染有效； 对浅表真菌感染也有效； 不易透入脑脊液，对真菌性脑膜炎无效； 2）伊曲康唑 伊曲康唑对皮肤癣菌疗效好，特别适于甲癣； 4.特比萘芬 抗菌机制：抑制细胞膜麦角固醇的合成； 抗菌谱：对各种浅部真菌如毛癣菌属、小孢子癣菌属、表皮癣菌属均有明显的抗菌活性，体外抗皮肤真菌活性比酮康唑高 20 30 倍，比伊曲康唑高 10 倍。 对酵母菌、假丝酵母菌也有抑菌效应。 应用：口服或外用可治疗由皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、股癣、手癣、足癣，效果较好； 5.卡泊芬净 【抗菌作用及

13、机制】 能有效抑制 （ 1， 3） -D-葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成。有广谱抗真菌活性。 【临床应用】 1.适用于治疗念珠菌败血症和各种念珠菌感染； 2.难治性或不能耐受其他治疗如两性霉素 B、两性霉素 B 脂质体制剂和（或）伊曲康唑的侵袭性曲霉病的治疗。 3.也用于发热性中性粒细胞减少症患者真菌感染的治疗。 （二）外用抗真菌药 1.咪康唑 咪康唑具广谱抗真菌活性。 口服吸收差，静脉给药不良反应多，故主要制成 2%霜剂和 2%洗剂作为外用抗真菌药，治疗皮肤癣菌或假丝酵母菌引起的皮肤黏膜感染。 2.克霉唑 仅限局部应用，治疗表浅部真菌病、皮肤黏膜或阴道假丝酵母菌感染。 二、抗病毒药

14、治疗流感病毒药物 治疗疱疹病毒药物 治疗艾滋病的抗 HIV 药 治疗肝炎病毒的药物 【病毒侵入细胞的过程】 （一）抗病毒药物分类 根据药物的作用机制，抗病毒药物可分为以下几类。 （ 1）穿入和脱壳抑制剂：金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗。 （ 2） DNA 多聚酶抑制剂：阿昔洛韦 、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠。 （ 3）反转录酶抑制剂： 核苷类：拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯； 非核苷类：依法韦伦、奈韦拉平、地拉韦定。 （ 4）蛋白酶抑制剂：沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非地韦和安普那韦等。 （ 5）神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦、扎那米韦。 （ 6）广谱抗

15、病毒药：利巴韦林、干扰素。 （二）常用的抗病毒药 1.阿昔洛韦（无环鸟苷）： 抗 DNA 病毒药物（抗非逆转录病毒），对单纯疱疹病毒（ HSV）作用强，对乙肝病毒也有一定作用。 口服或静脉注射治疗（ HSV）致各种感染（首选药）。局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹。 不良反应较少。滴眼及外用可有局部轻微疼痛，静脉滴注偶有肾损伤。口服几乎无毒，偶有发热、头痛、皮疹等。静脉滴注时漏出血管可致局部炎症或溃疡。 2.更昔洛韦： 对 HSV 及水痘 -带状疱疹病毒的抑制作用与阿昔洛韦相似， 对巨细胞病毒（ CMV）的抑制作用强于阿昔洛韦（ 100 倍）。 用于防治免疫缺陷患者和免疫抑制患者的巨

16、细胞病毒性视网膜炎等 CMV 感染； 不良反应严重 ，可诱发骨髓抑制，并有潜在的致癌作 用。 同类药物：伐昔洛韦和泛昔洛韦等。 3.碘苷（疱疹净）： 竞争性抑制胸苷酸合成酶， 干扰病毒 DNA 的复制。对 RNA 病毒无效 。 全身应用对宿主有严重毒性反应，仅局部外用治疗单纯疱疹病毒（ HSV）和水痘 -带状疱疹病毒（ VZV）引起的角膜炎、结膜炎。 （三）抗流感病毒药 【抗病毒药作用机制】 1.金刚烷胺、金刚乙胺 作用于病毒复制早期 阻断 M2蛋白，阻止病毒脱壳及其 RNA 的释放； 通过影响血凝素干扰病毒组装； 2.奥司他韦、扎那米韦 抑制流感病毒神经氨酸酶（ NA），使病毒难以从感染细胞

17、释放。可对抗病毒的传播。 3.利巴韦林 抑制病毒核苷酸的合成。 【临床应用】 1.金刚烷胺 ：特异性地抑制甲型流感病毒，用于预防和治疗甲型流感， 对乙型流感无效。 2.利巴韦林：抗病毒谱较广 ，对 DNA 和 RNA 病毒均有效。如：呼吸道合胞病毒、甲型 或乙型流感病毒、麻疹病毒、 HIV、乙脑等。本药对宿主毒性大（抑制宿主细胞核酸合成）；孕妇禁用。 3.奥司他韦（达菲）：低浓度即有效抑制病毒颗粒释放，阻抑甲型或乙型流感病毒的传播，用于治疗流行性感冒。对本药过敏者禁用，孕妇及哺乳妇女不推荐使用。 （四）抗艾滋病病毒药 1.齐多夫定 第一个获准治疗艾滋病的药物。 抗 RNA 病毒药（抗逆转录病毒

18、）。 用于治疗艾滋病及重症艾滋病相关症候群 。 2.拉米夫定：抑制 HIV、乙肝病毒（ HBV）； 可提高机体的免疫机能； 易产生耐药性，宜与齐多夫定合用。 鸡尾酒疗法 艾滋病治疗联合用药疗法 3 联：齐多夫定 +拉米夫定 +阿巴卡韦 （五）抗肝炎病毒药 干扰素（ IFN-2b ） 生物制剂。广谱抗病毒作用，通过 诱导机体组织细胞产生抗病毒蛋白酶 而抑制病毒的复制。 用于治疗慢性病毒性肝炎（乙、丙、丁型）；也可用于尖锐湿疣、生殖器疱疹及 HIV 患者的卡波济肉瘤。口服无效，须注射给药。 第四十节 抗结核药和抗麻风病药 抗结核病药和 抗麻风病药 1.抗结核病药 （ 1）一线抗结核病药异烟肼、利福

19、平、乙胺丁醇抗菌作用及其机制、药动学特点及主要不良反应 （ 2）二线抗结核病对氨基水杨酸、乙硫异烟胺的药理作用特点 （ 3）抗结核病药的应用原则 2.抗麻风病药 氨苯砜的抗菌作用和应用特点 一、抗结核药 （一） 一线抗结核药 1.异烟肼 2.利福平 3.乙胺丁醇 4.链霉素 5.吡嗪酰胺（注意：教材上归属二线） 1.异烟肼（雷米封） H 【体内过程】 口服吸收快而完全； 分布广泛：脑脊液，胸、腹水， 纤维化或干酪样病灶及淋巴结等，易通过血脑屏障； 代谢：肝内代谢为乙酰化异烟肼和异烟酸，快代谢型（ t1/2 平均为 70 分钟），慢代谢型（ t1/2约 3 小时）； 排泄：代谢产物与少量原型药物

20、由肾脏排出。 【抗菌作用与机制】 术业有专攻！ 具有强大的抗结核杆菌的作用，对其他微生物几无作用； 对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期结核杆菌有杀灭作用； 对细胞内外的结核杆菌均有作用（穿透力强）； 抗菌作用机理：抑制分枝菌酸（结核分枝杆菌壁特有成分）的合成，从而使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。 【耐药性】 异烟肼单用时易产生耐药性，耐药菌的致病能力也降低，但与其他抗结核药无交叉耐药。 与其他抗结核药联用可延缓耐药性产生，并增强疗效。 【临床应用】 治疗各种结核的 首选药 之一； 早期轻症肺结核或预防应用：单用； 急性粟粒性结核和结核性脑膜炎：大剂量，必要时静脉滴注给药； 常与其他抗

21、结核病药联用。 【不良反应】 1）神经系统毒性： 为什么？ 异烟肼的化学结构与维生素 B6相似，维生素 B6在体内参与神经递质的合成，异烟肼能竞争性抑制 维生素 B6的生物作用，并促进维生素 B6的排泄，从而产生神经毒性。 什么表现？ 头痛、眩晕等、外周神经炎、四肢感觉异常、反射消失和肌肉轻瘫及精神失常等。 怎么办？ 同服维生素 B6可治疗或预防之。癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。 2.肝毒性：引起转氨酶升高、黄疸、多发性肝小叶坏死等。快代谢者多见。与利福平合用时增加肝毒性； 3.其它：皮疹、发热、狼疮样综合症等。 4.相互作用：为肝药酶抑制剂；抑制苯妥英钠羟化而导致苯妥英钠毒性作用（慢代谢型患者

22、明显）。 2.利福平 R 【体内过程】 口服吸收良好， 2 4 小时血药浓度达高峰。食物可减少吸收，故应空腹服药； 分布全身各组织，穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内，脑膜炎时，脑脊液中浓度可达有效抗菌浓度； 肝内代谢：乙酰基利福平，从胆汁排泄形成肝肠循环； 经粪便和尿液排泄； 因药物及其代谢产物是桔红色， 患者的尿、粪、泪液、痰等均呈桔红色，应事先告知。 【抗菌作用】 兼职抗结核！ 抗菌谱较广； 对 结核杆菌和麻风杆菌 作用强，对繁殖期和静止期的结核杆菌都有效。低浓度抑菌，高浓度杀菌，且由于穿 透力强，对细胞内、外的结核杆菌均有作用； 多种 G+球菌 ，包括耐药金黄色葡萄球菌； G-菌 ：大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌等； 沙眼衣原体和某些病毒 ； 【作用机制】 抑制细菌的 DNA 依赖性 RNA 多聚酶，阻断转录过程，从而抑制细菌 mRNA 合成。但不影响动物细胞的 RNA多聚酶。 【临床应用】 1.治疗各种结核病及重症患者，最有效药物之一。 2.治疗耐药金黄色葡萄球菌及其他敏感菌的感染，对严重的胆道感染也有效。 3.治疗麻风病。 4.局部应用治疗沙眼。 【耐药性】 结核杆菌对利福平极易产生耐药性，耐药性的产生与其 作用靶点 DNA 依赖性 RNA 聚合酶的突变有关 ，故不易单用。 与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，并能延缓耐药性的产生并增强抗菌活性。