内皮祖细胞与动脉瘤的发生与发展.doc

1、中国组织工程研究 第 17 卷 第 50 期 2013 12 10 出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research December 10, 2013 Vol.17, No.50 doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.50.021 http:/www.crter.org 梁超杰，闵国文，郭庚 . 内皮祖细胞与动脉瘤的发生与发展 J.中国 组织工程研究， 2013， 17(50):8752-8757. P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8752 www.CRT

2、ER.org 梁超杰 ，男， 1990 年生，山西省介休市人，汉族，山西医科大学第一医院神经外科在读硕士，主要从事脑血管病研究。 通讯作者： 郭庚，博士，副主任医师，硕士生导师。山西医科大学第一医院神经外科，山西省太原市 030001 中图分类号 :R318 文献标识码 :A 文章编号 :2095-4344 (2013)50-08752-06 修回日期： 2013-10-16 (201308053/W W) Liang Chao-jie , Studying for masters degree, Department of Neurosurgery, the First Hospital

3、, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China Corresponding author: Guo Geng, M.D., Associate chief physician, Masters supervisor, Department of Neurosurgery, the First Hospital, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China Accepted: 2013-10-16 内皮祖细胞与动脉瘤的

4、发生与发展 * 梁超杰 1，闵国文 2，郭 庚 1 (山西医科大学第一医院， 1神经外科， 2神经内科，山西省太原市 030001) 文章亮点： 1 此问题的已知信息： 内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞 ， 在生理或病理因素刺激下 ， 可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复 。 内皮祖细胞是一群具有游走特性，能进一步增殖分化的幼稚内皮细胞，缺乏成熟内皮细胞的特征性表型，不能形成管腔样结构。其功能主要为参与了出生后缺血组织的血管发生和血管损伤后的修复。 2 文章增加的新信息：目前研究认为内皮祖细胞可修 复血管损伤，从而为 临 床诊断、治疗和预防动脉瘤提供一定的理论基础和实验依据。 3 临床应用

5、的意义：内皮祖细胞取材方便，在血管再生和心血管疾病的细胞治疗和基因治疗中具有广阔的应用前景。例如，利用内皮祖细胞修复心肌梗死患者的心脏，治疗临床肢体缺血，治疗冠状动脉疾病，改善血管移植物的通畅率，改善糖尿病患者的血管形成能力，定向抑制肿瘤血管生成，作为基因治疗导向载体和靶细胞等等，应用内皮细胞治疗心血管疾病将是很有前途的新方法。 关键词： 组织构建；组织构建综述；内皮祖细胞；动脉瘤；颅内动脉瘤；颈动脉瘤；胸主动脉瘤；腹主 动脉瘤；干细胞；生物学特性； 省级 基金 主题词： 内皮细胞；动脉瘤；干细胞；生物学 基金资助： 山西省高等学校创新人才支持计划资助项目 * 摘要 背景： 内皮祖细胞具有修复

6、血管损伤及预测早期血管损伤程度的功能。这一生物学特性被引入到动脉瘤的研究之中，为动脉瘤的发生、发展、早期诊断及治疗提供新的思路。 目的： 从内皮祖细胞的生物学特性 (增殖、迁移、黏附、衰老 )及其在外周循环血中的数量和内皮祖细胞用于动脉瘤的相关临床实验资料进行总结分析。 方法： 以“内皮祖细胞、前体细胞、动脉瘤、干细胞”，“ endothelial progenitor cells、 precursor、 aneurysm、stem cell”为检索词，应用计算机检索期刊万方数据库、中国知网 (CNKI)数据库及 Pubmed 数据库、 Springer数据库， Sciencedirect 数

7、据库、 Ovid 数据库。排除与动脉瘤研究无关或内容重复的文献，对纳入文献做进一步分析。 结果与结论： 动脉瘤患者的外周循环血中内皮祖细胞数量减少并伴有功能受损。在接受动脉瘤的相关治疗后内皮祖细胞数量上升。内皮祖细胞可早期预测动脉瘤的发生、发展和破裂，也可作为一种治疗方法去阻止动脉瘤的 发生。如何将内皮祖细胞广泛的应用到临床当中去预防和防止动脉瘤的发生发展是亟待解决的问题。 Endothelial progenitor cells and occurrence and development of aneurysm Liang Chao-jie1, Min Guo-wen2, Guo Geng

8、1 (1Department of Neurosurgery, 2Department of Neurology, the First Hospital, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi Province, China) Abstract BACKGROUND: Endothelial progenitor cells can be used to repair vascular injuries and predict severity of early vascular injuries. These biological

9、 characteristics have been recommended to the research of aneurysm, which provide new ideas for studying the occurrence, expansion and early staging diagnosis of aneurysm. OBJECTIVE: To elaborate the effects of endothelial progenitor cells on the aneurysm in the clinical trials based on the biologic

10、al characteristics of endothelial progenitor cells, including proliferation, migration, adherence and senescence. METHODS: A computer-based search of Wanfang, CNKI, Springer, PubMed, ScienceDirect, and Ovid was performed using the keywords of “endothelial progenitor cells, precursor cell, aneurysm,

11、stem cell”. Irrelevant and repetitive articles were excluded, and the result analysis was conducted. RESULTS AND CONCLUSION: Aneurysms patients display decreased endothelial progenitor cells in the peripheral circulating blood accompanied by functional impairment. After aneurysm-related treatment, t

12、he number of endothelial progenitor cells can increase. Application of endothelial progenitor cells can early predict 梁超杰 ，等 . 内皮祖细胞与动脉瘤的发生与发展 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8753 www.CRTER.org occurrence, development, and rupture of aneurysms, which is also a therapeutic method to prevent

13、 aneurysms. How endothelial progenitor cells are used clinically to prevent occurrence and development of aneurysms is a serious problem to be solved. Subject headings: endothelial cells; aneurysm; stem cells; biology Funding: the Program for the Innovative Talents of Higher Learning Institutions of

14、 Shanxi Province* Liang CJ, Min GW, Guo G. Endothelial progenitor cells and occurrence and development of aneurysm. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(50):8752-8757. 0 引言 Introduction 1997年 Asahara等首次发现外周血存在内皮祖细胞后，内皮祖细胞逐渐成为研究热点。内皮祖细胞是内皮细胞的前体细胞，是一种多能干细胞。大量研究表明其既参与了胚胎时期的血管发育和形成，也对出生后成体血管的新生、修复、重

15、建等有重要作用，这一生物学特性被越来越多的引入到相关血管疾病的基础与临床研究之中，为血管病的发生发展、早期诊断、新型治疗、预后判断提供了新思路。 1 资料和方法 Data and methods 1.1 资料来源 检索人相关内容： 第一作者。 检索时间范围： 1990年 1月至 2013年 7月。 检索词： 英文检索词“ endothelial progenitor cells， precursor cell， aneurysm、 stem cell”； 中文检索词“内皮祖细胞，前体细胞，动脉瘤、干细胞”。 检 索 数 据 库 ： Pubmed 数据库，网址：http:/www.ncbi.nl

16、m.nih.gov/PubMed/ ； CNKI 数据库，网址 : http:/ Spinger数据库，网址： http:/ Sciencedirect数据库，网址 : http:/ Ovid数据库，网址 : http:/ 检索文献量： 共检索到 243篇文献。 1.2 检索方法 纳入标准： 与内皮祖细胞有关的文献。与未破裂和已破裂动脉瘤实验有关的文献。 排除标准： 与纳入标准无关及重复的文献。 质量评估： 计算机初检得到 243篇文献，包括中文45篇，英文 198篇。阅读标题和摘要进行初筛，排除研究目的与本文无关及内容重复的研究 195篇，最后保留其中 48篇归纳总结。 2 结果 Resul

17、ts 2.1 内皮祖细胞 1997年， Asahara等 1首次从外周血中分离出了 CD34+造血干细胞，发现其可向内皮表型细胞分化，表达内皮细胞标志并参与血管形成，后将此类细胞命名为内皮祖细胞，随之人类进入了对内皮祖细胞的研究热潮中。 2.1.1 生物学特性 继 Asahara在外周血分离出内皮祖细胞后， Murohara等 2又在脐 血中发现其的存在。随后，人们又相继在胎儿肝脏、骨髓、动脉外膜、脂肪组织中分离出内皮祖细胞 3-4，其中骨髓中的内皮祖细 胞含量丰富，增殖能力最强。内皮祖细胞具有游走与增殖分化功能，但其缺乏内皮细胞的表面标志，且无管腔样结构，故仅从形态学上难以辨认。CD34、

18、CD133和血管内皮生长因子受体 2是目前分辨内皮祖细胞最常用的表面抗原分子 5。 内皮祖细胞的分离方法有多种，主要有密度梯度离心法和免疫磁珠分选法 6。根据国内外报道，对内皮祖细胞的培养较常采用的培养基是 M199。在人体，影响外周血内皮祖细胞数量的因素有多种，主要分为促进因素和抑制因素。促进因素包括：雌激素、运动、心肌梗塞、血管损伤、充血性心力衰竭、 HMG-CoA还原 酶抑制剂、血管内皮生长因子、促红细胞生成素、G-CSF、胚胎发育、 -级心衰；抑制因素有：抽烟、家族史、高血压、肢体缺血、 2型糖尿病、镰状细胞性贫血、内毒素、立克次体感染、 -级心衰等。 2.1.2 临床应用 内皮祖细胞

19、参与出生后的血管再生，为临床疾病的血管重建提供了一种新的治疗策略。与此同时，它也参与了肿瘤生长、创伤愈合等过程 7。内皮祖细胞可从外周血获取并进行体外扩增，通过回输提高循环血中内皮祖细胞数量，且可避免免疫细胞移植与异源问题，而达到修复损伤血管的目的。 抗肿瘤治疗： 内皮祖细胞可向肿 瘤血管形成部位聚集并促进肿瘤周围血管新生，肿瘤血管形成主要靠内皮祖细胞动员合成。 Davidoff等 8研究认为通过血管内皮生长因子受体 2的中和抗体拮抗血管内皮成长因子对内皮祖细胞的募集作用能够延迟肿瘤血管的建立，从而抑制肿瘤生长。他们通过编码血管新生抑制因子的基因转染内皮祖细胞，使血管抑制剂持续表达，肿瘤生长速

20、度明显减慢。因此通过抑制内皮祖细梁超杰 ，等 . 内皮祖细胞与动脉瘤的发生与发展 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8754 www.CRTER.org 胞增殖和功能来抑制肿瘤组织的生长将有很大的研究空间。 缺血性脑血管疾病的治疗： Taguchi等 9利用卒中动物模型证实，应用 CD34+细胞注射入脑卒中小鼠，结果发现 脑缺血区的新生血管形成增加，而且增强了神经发生并改善其功能。同样，在卒中大鼠模型中，静注人脐血细胞可以顺利进入脑组织，并在缺血的脑组织内发生分化，构成神经再生的微环境，从而改善神经功能 10。不同的研究已经证实， 内皮

21、祖细胞可以参与缺血后新生血管的形成。这为缺血性脑卒中的治疗提供了新的治疗思路。 缺血性心血管疾病的治疗： 研究表明内皮祖细胞自体注入后可以作为介入治疗后预防血栓形成和再狭窄的措施 11。注入的内皮祖细胞迁移至支架处的血管再内皮化，并分泌多种细胞因子促进周围内皮细胞迁移至损伤区域，同时刺激损伤出 的内皮祖细胞分化为内皮细胞。另有研究发现，为了减少病理性的心室重构，血管紧张素转换酶抑制剂被应用到心肌梗 死 患 者 12，这类药可以增加循环血内皮祖细胞数目。 创伤性疾病中的应用 ： 研究发现，颅脑损伤 患者 在外伤后的 24 h内，内皮祖细胞从骨髓动员至外周血并迁移到脑血管损伤部位参与血管再生 13

22、。内皮祖细胞作为血管再生的必要条件，可以通过增加其数量来促进血管再生，加快神经恢复。 2.2 动脉瘤与内皮祖细胞 2.2.1 颅内动脉瘤 颅内动脉瘤破裂出血是蛛网膜下腔出血的主要原因。蛛网膜下腔出血位居脑血管意外的第 3位，发病仅次于脑血栓形成及高血压脑出血，具有高致残率和致死率的特点。到目前为止，对颅内未破裂和已破裂动脉瘤的主要治疗手段为开颅夹闭或通过介入栓塞治疗，但这两种治疗方式均有一定的治疗风险 14。 内皮功能障碍是颅内动脉瘤形成过程中的早期病理生理变化，是颅内动脉瘤形成的始动环节和促发因素 15。大量研究发现，血管内皮的损伤和修复失衡是颅内动脉瘤的形成条件 16。损伤和修复失衡可以引

23、起一系列瀑布链式反应，最终导致动脉壁结构的破坏，诱发动脉瘤的形成，而内皮祖细胞修复内皮的功能为人们提供了新思路。 徐 勇等 17将 40只 SD大鼠分为两组，一组建立颅内动脉瘤模型，另一组为正常对照组。通过流式细胞仪分别记录 造模后 2周、 1个 月末、 2个 月末循环血内皮祖细胞的数量，发现模型组循环血中内皮祖细胞数于 2周后开始下降，并一直持续到 2个 月末。此外发现模型组大鼠动脉瘤基质金属蛋白酶 9表达明显高于正常组大鼠，内皮型一氧化氮合酶明显低于正常组。该实验认为循环血内皮祖细胞数量降低可能是动脉瘤生成的一个重要因素。 Wei等 18通过对 14例 动脉瘤破裂患者和 18例 健康对照者

24、进行循环血内皮祖细胞检测发现，动脉瘤破裂患者的循环血内皮祖 细胞数明显下降。在进行手术栓塞治疗后，患者的外周血内皮祖细胞数目开始增加，在术后 14 d达到高峰；血小板和血清血管内皮生长因子水平的变化趋势同内皮祖细胞数量的变化趋势平行。该研究认为循环血内皮祖细胞水平可能会成为一个预测动脉瘤发生发展、评估外科治疗方法的标志。 Wei等 19还研究了未破裂和已破裂颅内动脉瘤之间的外周血内皮祖细胞差异，他们通过纳入 56例颅内动脉瘤患者 (含未破裂和已破裂 )和 40例健康人群，利用流式细胞仪分析动脉瘤患者及正常志愿者循环血内皮祖细胞水平，发现与正常对照组相比，未破裂和已破裂动脉瘤患 者的循环血内皮祖

25、细胞数量均明显降低，其迁移能力降低、衰老百分比增加、血清血管内皮生长因子水平增加，但两者之间无明显差异。该研究指出颅内动脉瘤患者的循环血内皮祖细胞数量减少、功能受损，并认为该改变是颅内动脉瘤形成和发展的关键环节。他们还认为循环血内皮祖细胞和血浆血管内皮生长因子是参与血管损伤后修复的两个重要因素，二者失衡在动脉瘤的发生发展过程中起着十分重要的作用。 Xu等 20研究了药物对颅内动脉瘤的影响，他们对建立颅内动脉瘤模型的 SD大鼠进行研究后发现，颅内动脉瘤大鼠循环血内皮祖细胞数量显著减少，促红细胞 生成素能显著提高颅内动脉瘤大鼠的循环血内皮祖细胞数量及血清血管内皮生长因子水平，并能抑制大鼠颅内动脉瘤

26、的发生与发展。与此同时，促红细胞生成素还能降低大鼠颅内动脉瘤诱导性一氧化碳合酶、基质金属蛋白酶 2及基质金属蛋白酶 9这类血管损伤因子 mRNA的表达，提高血管内皮型一氧化氮合酶 mRNA表达水平。该研究提示循环血内皮祖细胞数量和血管修复相关因子的基因表达水平与颅内动脉瘤的发生发展有密切联系，同时促红细胞生成素是一种有前景的针对颅内动脉瘤的药物干预措施，而循环血内皮祖细胞可能成为颅内动脉瘤预防与治疗的新靶点，为颅内 动脉瘤的预防和治疗提供了新的方向。其他研究者也得出了类似的结果，封灏等 21通过对未破裂颅内动脉瘤患者外周血内皮祖细胞数目的研究发现，颅内动脉瘤患者外周血内皮祖细胞计数较正常对照组

27、明显减少。 Liang等 22通过收集 24例未破裂颅内动脉瘤患者和 24名正常对照组的外周血，提取CD34+、 CD133+、 EGFR-2阳性细胞，并对其数量、克隆形成能力、迁徙和黏附能力进行了评估发现，未破裂颅内动脉瘤患者外周血内皮祖细胞计数及其各项生物功能均显著降低，均提示颅内动脉瘤患者体内梁超杰 ，等 . 内皮祖细胞与动脉瘤的发生与发展 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 8755 www.CRTER.org 的内皮祖细胞可能参与了颅内动脉瘤的修复 与重建。 2.2.2 颈动脉瘤 Fang等 23将 10只弹性蛋白酶诱导的颈动脉瘤兔子模

28、型随机分为两组，并用已标记的自体内皮祖细胞分别通过颈动脉和静脉输注。 3个星期后发现全部颈动脉输入组兔子和 3个静脉输入组兔子的动脉瘤部位存在标记的内皮祖细胞，并检测到动脉瘤的修复。 Li等 24建立了 15只猪弹性蛋白酶诱导的颈动脉瘤兔子模型，在接受血流导向支架疗法后，随机分为3组。第 1组和第 2组分别在术后第 1天和第 15天输入双标记的自体内皮祖细胞，第 3组为空白对照组。用荧光电镜观察双标记内皮祖细胞的存在，用电镜观察动 脉瘤的修复情况。第 1组中的 3/5可检测到双标记的内皮祖细胞出现在颈动脉瘤的内膜下层或支架旁，动脉瘤颈被内膜完全覆盖，在新生内膜上有许多分散的血小板和炎性细胞。第

29、 2组中的 2/5可检测到双标记的内皮祖细胞出现在内膜表面，动脉瘤颈和载瘤动脉的新生内膜上有大量内皮样细胞，在新生内膜上有少量血小板和炎性细胞。此结果表明内皮祖细胞可能根据内膜形成的不同过程分化为不同类型的细胞，在接受血流导向支架疗法后内皮祖细胞参与了新生内膜的形成和动脉瘤的内皮化。 2.2.3 胸主动脉瘤 胸主动脉瘤是严重的血管外科疾病，其病理改变 主要为内皮细胞损伤及剥脱、中膜平滑肌细胞凋亡、细胞外基质的病理性重塑，同时伴有炎性细胞浸润 25。 Eizawa等 26招募了 13例主动脉瘤患者 (胸主动脉瘤 7例，腹主动脉瘤 6例 )，分别测量其在术前、术后 6， 12， 24， 48 h和

30、 术后 7 d的外周血内皮祖细胞数量，并与 10名正常对照组相比，发现术前外周血内皮祖细胞数量是降低的，直到术后 48 h时，内皮祖细胞的数量仍未改变。但在术后 7 d时，内皮祖细胞的数量是术前的 2倍。同时他们还测量了血清的血管内皮生长因子水平，发现术前患者和正常对照组的血管内皮生长因子水 平无明显差异，但在术后 48 h后，其水平显著增高。该实验表明内皮祖细胞可能促使新血管形成。 2.2.4 腹主动脉瘤 腹主动脉瘤是一种慢性退行性疾病，主要影响老年男性， 75岁的男性有 12.5%或更高的发病率。随着人口的增加，发病率正在增加。破裂的腹主动脉瘤目前在美国的死亡原因中排第 13位，该病已成为

31、一巨大威胁。当动脉瘤直径大于 5 cm时，血管内治疗和手术治疗是最主要的办法。但不幸的是，目前并无有效的方法去治愈或停止腹主动脉瘤的发展，动脉瘤也没有具体的治疗标准。越来越多的研究表示可能有一定的办法去延迟动脉瘤 的增长，但目前没有一种方法可以广泛应用到临床 27。 腹主动脉瘤的发病机制非常复杂，动脉瘤的膨胀模型显示动脉中膜和外膜有弹性蛋白和胶原的破坏，并有内侧平滑肌的缺失，这使得血管壁变薄 28-29。此外，腹主动脉瘤的组织学检查中发现内皮完整性受损导致了血栓的形成 30。在一个腹主动脉瘤模型中，通过动静脉瘘创建高主动脉血流与正常和低主动脉血流的比较中发现，高主动脉血流促进了腹主动脉瘤的再内

32、皮化并阻碍了腹主动脉瘤的进展 31。由此看来，腹主动脉瘤的发生与动脉内膜的损伤有关，而腹主动脉瘤的进展与内皮的完整性相 关。 Sung等 32登记了 78例腹主动脉瘤患者，对其外周血内皮祖细胞数量和各项功能 (增殖、黏附、血管形成、衰老 )进行测量后发现，腹主动脉瘤患者中的外周血内皮祖细胞数量减少且各项功能均受损。该实验表明，内皮祖细胞的数量减少和功能受损可能促使了腹主动脉瘤的形成，而使用增加内皮祖细胞数量的药物干预治疗可能会改善腹主动脉瘤的发生和发展。Van spyk等 33选取 12例腹主动脉瘤患者和 12例周围血管病变患者，对他们的外周血内皮祖细胞数量进行比较，发现腹主动脉瘤患者的外周血

33、内皮祖细胞数量比周围血管病变的多。该实 验认为通过测量外周血内皮祖细胞数量，可推断周围血管病变的危险性比腹主动脉瘤的高，并认为 CD34+细胞计数可能可以作为一个评估血管性疾病危险度的指标。虽然上述得到的结果都为腹主动脉瘤患者体内循环血内皮祖细胞减少，但有学者却得到相反的结果。 Dawson等 34通过对 25名年龄相仿的腹主动脉瘤患者和 18名正常人进行比较发现，腹主动脉瘤患者外周血的内皮祖细胞比正常人的内皮祖细胞数量多，他们认为患者的内皮祖细胞数目的增加是因为其正在尝试修复动脉瘤。内皮祖细胞在腹主动脉瘤发生、发展各阶段所发挥的不同作用机制仍需进一步 的观察研究，为临床治疗腹主动脉瘤提供了新

34、思路。 3 问题与展望 Problems and prospects 内皮祖细胞存在于外周血、脐血和骨髓中，取材方便，为血管再生和心血管疾病的细胞治疗和基因治疗提供了广泛的细胞来源 35-47。 内皮祖细胞在动脉瘤的研究还有很大的空间 48，虽然有些实验结果不同，但目前大致认为动脉瘤患者的循环血内皮祖细胞数量减少并伴有功能受损，在接受治疗后这一情况得到改善，但更深层的机制尚未见阐述，例如该如何利用内皮祖细胞去早期诊断动脉瘤的发生，在动脉瘤发生发展的不同阶 段，内皮祖细胞分别起到什么样的作用，以及如何利用内皮祖细胞去判断手术愈后等。总之，如何将内皮祖细胞广泛的应用到临床当中去预防和防止动脉瘤的发

35、生发展是亟待解决的问题。 梁超杰 ，等 . 内皮祖细胞与动脉瘤的发生与发展 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org 8756 www.CRTER.org 作者贡献 ： 第一作者检索、分析文献，并完成本综述，第一作者对 文章 负责，全体作者参与文献筛选和质量评估，通讯作者指导论文构架、审校论文并提出了重要修改意见。 利益冲突 ： 课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。 伦理要求 ： 没有与相关伦理道德冲突的内容。 学术术语 ： 内皮祖细胞 -1997 年 Asahara 等首次证明循环外周血 中存在能分化为血管内

36、皮细胞的前体细胞 ,并将其命名为血管内皮祖细胞，内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞 ,亦称为成血管细胞，在生理或病理因素刺激下 ,可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复。 作者声明 ： 文章为原创作品，数据准确，内容不涉及泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。 4 参考文献 References 1 Asahara T,Marohara T,Sullivan A,et al.Isolation of putative progenitor en-dothelial cells for angiogenesis. Science

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