13多西他赛注射液-英国.doc

1、药品名称 : 通用名称：多西他赛注射液 英文名称： DOCETAXEL INJECTION 商品名称：泰索帝 成份 : 泰索帝 0.5ml： 20mg -每支 0.5m1： 20mg 注射液为将相当于 20mg 多西他赛 (无水 )的多西他赛三羟化合物，溶解干 0.5ml 吐温 80中而制成。 泰索帝 2.0ml： 80mg -每支 2.0ml： 80mg 注射液为将相当于 80mg 多西他赛 (无水 )的多西他赛三羟化合物，溶解于 2.0ml 吐温 80中 而制成。 每毫升泰索帝注射液含有 40mg 无水多西他赛。 泰索帝溶剂 -浓度为 13% w/w 的注射用乙醇 (以 95%计 )水溶液

2、。 适应症 : 乳腺癌 适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。 泰索帝 (多西他赛 )联合曲妥珠单抗，用于 HER2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症的化疗。 泰索帝 (多西他赛 )联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗。 非小细胞肺癌 适用于局 部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。 前列腺癌 泰索帝（多西他赛）联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。 规格 : 0.5ml： 20mg； 2.0ml： 80mg 用法用量 : 泰索帝 (多西他赛 )只能用于静脉滴注 。 推荐剂量： 一般性 泰索帝

3、(多西他赛 )的推荐剂量为每三周 75mg/m2滴注一小时。为减轻体液潴留，除有禁忌外，所有病人在接受泰索帝 (多西他赛 )治疗前均 必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类，如地塞米松，在泰索帝 (多西他赛 )滴注一天前服用，每天 16mg(例如：每日 2次，每次8mg)，持续 3天。只有医生才能修改治疗方案。泰索帝 (多西他赛 )不能用于中性粒细胞数目低于 1500/mm3的病人。泰索帝 (多西他赛 )治疗期间，如果病人发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续一周以上低于 500/mm3，出现严重或蓄积性皮肤反应或外周神经症状，泰索帝 (多西他赛 )的剂量应酌情递减。 治疗前列腺

4、癌时，同时给予强的松或强的松龙，推荐化疗前用药剂量及方案为：患者在接受泰 索帝 (多西他赛 )治疗前 12小时， 3小时及 1小时，口服地塞米松8mg(见注意事项 )。预防性使用 G-CSF 以减轻药物血液毒性发生的风险。 乳腺癌 在可以手术的淋巴结阳性的乳腺癌辅助化疗中，推荐剂量为：给予阿霉素 50mg/m2及环磷酰胺 500mg/m2一小时后，给予泰索帝 (多西他赛 )75mg/m2，每三周一次，进行 6个周期 (见治疗中调整剂量 )。 治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者时，泰索帝 (多西他赛 )单一用药的推荐剂量为100mg/m2。一线用药时，泰索帝 (多西他赛 )75mg/m2联合阿霉素

5、(50mg/m2) (见安全处置建议 )。 与曲妥珠单抗联合用药时，泰索帝 (多西他赛 )推荐剂量为： 100mg/m2，每三周一次，曲妥珠单抗每周一次。在一项关键临床研究中，泰索帝 (多西他赛 )首次静脉给药应于曲妥珠单抗第一次用药后一天。如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，泰索帝 (多西他赛 )以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后给药。曲妥珠单抗的用法及用量，见其产品说明书。 非小细胞肺癌 治疗非小细胞肺癌时，对于前期未经治疗的患者治疗非小细胞肺癌推荐剂量为泰索帝 (多西他赛 )75mg/m2并立即给予顺铂 75mg/m2静脉输注 30-60分 钟。对于前期铂类治疗失败的患者，泰索帝

6、(多西他赛 )推荐剂量为单一用药 75mg/m2。 前列腺癌 推荐剂量为泰索帝 (多西他赛 )75mg/m2，每 3周一疗程，连续口服强的松或强的松龙每日 2次，每次 5mg(见临床试验 )。 治疗中调整剂量 ： 一般性 ： 泰索帝 (多西他赛 )应用于中性粒细胞计数 1500/mm3的患者。 泰索帝 (多西他赛 )治疗期间，如果患者发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续一周以上 500/mm3，出现重度或蓄积性皮肤反应或重度外周神经症状，泰索帝 (多西他赛 )的剂量应由 100mg/m2减至 75mg/m2，及 /或由 75mg/m2减至60mg/m2。若患者在 60mg/m2剂量时仍

7、然出现以上症状，应停止治疗。 乳腺癌辅助化疗 在关键的临床研究中，接受乳腺癌辅助化疗的患者，出现并发性中性粒细胞减少(包括中性粒细胞减少发生时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染 )，在所有以后的用药周期中，推荐预防使用 G-CSF(如：第 4天至第 11天 )。若患者持续出现以上反应，应坚持使用 G-CSF，并将泰索帝 (多西他赛 )剂量减少 60mg/m2。 G-CSF，临床发生中性 CSF 细胞减少时间较早。因此应权衡患者中性粒细胞减少的 危险及当前使用的推荐剂量而使用 G-CSF。如果未使用 G-CSF，泰索帝 (多西他赛 )剂量应由 75减至 60mg/m2，发生 3级或 4级口腔炎

8、的患者应将剂量减至 60mg/m2。 联合顺铂治疗 对于起始剂量为泰索帝 (多西他赛 )75mg/m2联合顺铂的患者，且前期疗程中曾出现血小板最低值 25000/mm3，或曾出现发热性中性粒细胞减少，或曾出现严重的非血液学毒性，下一疗程的泰索帝 (多西他赛 )剂量应减为 65mg/m2。顺铂剂量调整，见其产品介绍。对于曲妥珠单抗剂量调整，见其产品说明书。 特殊人群 ： 肝功能有损害的患者： 根据 100mg/m2 泰索帝 (多西他赛 )单一用药的药代动力学数据， ALT和 /或 AST 超过正常值上限 1.5倍同时碱性磷酸酶超过正常值上限 2,5倍的患者，泰索帝 (多西他赛 )的推荐剂量为 7

9、5mg/m2(见注意事项及药代动力学 )，对于血清胆红素超过正常值上限和 /或 ALT 及 AST 超过正常值上限 3.5倍并伴有碱性磷酸酶超过正常值上限 6倍的患者，除非有严格的使用指征，否则不应使用，也无减量使用建议。无肝功能有损害患者接受泰索帝联合治疗的数据。 不良反应 : 从以下单一用药及联合用药的患者中，收集了与多西他赛很可能或可能相关的不良反应： 1312名患者接受 100mg/m2以及 121名患者接受 75mg/m2多西他赛单药治疗。 258名患者接受 75mg/m2多西他赛联合阿霉素 50mg/m2治疗。 406名患者接受 75mg/m2多西他赛联合顺铂 75mg/m2。 9

10、2名患者接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗。 332名患者接受多西他赛联合强的松或强的松龙治疗。 744名患者接受多西他赛与阿霉素及环磷酰胺联合治疗。 主要根据 NCI 通用毒性标准 (3级 =G3， 3-4级 =G3/4： 4级 =G4)及 COSTART 术语来描述反应类型及严重程度。部分表格 中 “ 重度 ” 系沿用较早完成的临床研究原始资料中的描述，是根据研究者的主观判定，其定义为 3级和 /或 3-4级的不 良事件。频度定义为：非常常见 ( 10%)，常见 ( 1/100， 1/10)：不常见 (1/1000， 1/100)：少见 ( 1/10000， 1/1000)：罕见 ( 1/10

11、000)。 在每个频度组按严重程度由高到低的顺序列出不良反应 多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减 少 可逆转且不蓄积(见用法用量及注意事项 )；减少至最低点的中位时间为 7天，发生重度中性粒细胞减少 ( 500/mm3持续的中位时间为 7天 ，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。 在联合曲妥珠单抗治疗中，列出 10%的不良事件 (所有级别 )报告。在曲妥珠单抗联合组对比多西他赛单药组， SAE 发生率 (40%比 30%)及 4级 AE(34%比 23%)的发生率增高。 泰索帝常见不良反应如下： 免疫

12、系统异常 过敏反应大多发生在多西他赛开始输注的 最初几分钟内，通常是轻度至中度的。最常报告的症状是伴或不伴有搔痒的红斑及皮疹，胸闷，背痛，呼吸困难及药物性发热或寒颤。重度反应包括，低血压和 /或支气管痉挛或全身皮疹 /红斑，停止输注并进行对症治疗后即可恢复 (见注意事项 )。 神经系统异常 当出现重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量 (见用法用量及注意事项 )。轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为虚弱。 皮肤及皮下组织异常 观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足(包括严 重的手 -足综合征 )，或发生在臂部，

13、脸部及胸部的局部皮疹，常伴有搔痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导 (见用法用量及注意事项 )。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。 全身及注射部位异常 注射部位一般为轻度反应，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。 体液潴留包括如外周水肿，也有少数报 道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加 3kg 或以上。体液潴留的发生

14、率及程度是可蓄积的 (见注意事项 )。 多西他赛 100mg/m2单一用药： 血液及淋巴系统异常 少见：出血事件合并 G3/4血小板减少症。 神经系统异常 数据表明多西他赛 100mg/m2单一用药后， 35.3%具有神经毒反应患者是可逆转的。在 3个月之 内自行恢复。 心脏异常 不常见：心衰 (0.5%)。 胃肠道不适 不常见：食道炎 (1%，重度 0.4%)。 皮肤及皮下组织异常 非常少见：一例脱发，在研究结束时未逆转。 73%皮肤反应在 21天之内逆转。 全身及注射部位异常 至治疗中断的中位累积剂量为超过 1000mg/m2，至体液潴留恢复的中位时间为16.4周 (范围 0-42周 )。

15、发生中度及重度体液潴留的起始时间，预防用药患者 (中位累积剂量： 818.9mg/m2)比未预防用药患者 (中位累积剂量： 489.7mg/m2)延迟：然而，有报导在某些患者中，在治疗早期发生体液 潴留。 肝脏系统 在接受多西他赛单药 (100mg/m2)治疗的患者中，观察到有低于 5%的患者出现了血清转氨酶 -AST， ALT，胆红素和碱性磷酸酶水平的升高，并超过正常值上限的 2.5倍。 多西他赛 75mg/m2单一用药： 多西他赛 75mg/m2联合阿霉素 总之，接受多西他赛单药治疗的患者与接受多西他赛联合阿霉素治疗的患者相比，发生的不良反应是相似的。 多西他赛 75mg/m2联合顺铂：

16、临床上重要的治疗相关性不良事件显示如下。下面这张表中的安全数据，来自于在一项随机，开放， 3种方案对照的临床试验。在该临床试验中， 807例不能切除的 IIIB 或者 lV期非小细胞肺癌患者，接受了多西他赛的联合治疗，这些患者以前没有接受过化疗。采用美国的国立癌症研究所制订的常见毒性标准，对这些不良反应进行了描述。除血液系统毒性或者另行注明以外，这些不良 反应被认为可能或很可能与治疗有关。 多西他赛 100mg/m2联合曲妥珠单抗： 下面的表格显示了，在接受多西他赛与曲妥单抗联合治疗的转移性乳腺癌患者中，发生率 10% 的不良事件 (所有级别的 )： 与接受多西他赛单药治疗性相比，接受联合治疗

17、的患者中，严重不良事件 (40% vs 31%)和 4度不良事件 (34% vs 23%)的发生率较高。 血液及淋巴系统异常 非常常见：在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗患者中，比多西他赛单药治疗的血液学毒性增加 (用 NCI-CTC 标准， G3/4中性粒细胞减少， 32%比 22%)。需要注意的是该反应可能被低估，因为单用多西他赛 100mg/m2时的全血计数的检验结 果显示， 97%患者发生中性粒细胞减少症，其中 76%为 4级。发热性中性粒细胞减少 /中性粒细胞减少性败血症的发生率也在多西他赛联合曲妥珠单抗治疗组患者中较高 (23%比 17%多西他赛单药治疗组 )。 心脏异常 在接受多西

18、他赛联合曲妥珠单抗组中报告有 2.2%的患者发生症状性心衰，而多西他赛单药组为 0%。在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组， 64%前期接受过蒽环类辅助治疗，在多西他赛单药组仅为 55%。 全身及注射部位异常 常见：嗜睡。 多西他赛 75mg/m2联合强的松或强的松龙： 以下数据来源于 332例接受多西他赛 (75mg/m2，每 3周一疗程 )联合强的松或强的松龙 (5mg，口服，每日 2次 )治疗前列腺癌的患者 (TAX327)。 另一相关的数据来源于 54例接受多西他赛 (75mg/m2，每 3周一疗程 )联合强的松(5mg，口服，每日 2次 )治疗前列腺癌的患者 (中国注册研究 )，该结果与

19、TAX327类似，未发现新的不良事件。 多西他赛 75mg/m2联合阿霉素及环磷酰胺： 下表给出了在 744例患者治疗中出现的不良事件 (TEAEs)，这些患者接受了多西他赛 75mg/m2联合阿霉素和环磷酰胺的治疗，每 3周为一个疗程 (TAX316)。 接受 TA(方案治疗的 744例患者中， 33.1%的患者出现了严重的不良反应。在 1%的治疗周期中，因为患者出现血液系统的毒性反应，而减少了多西他赛的剂量。 6%的患者因为出现不良事件而停止了多西他赛的治疗；非感染性和非过敏性发热，是最为常见的停药原因。有 2例患者在他们接受最后一次治疗后的 30天内死亡；其中 1例患者的死亡被认为与研究

20、药物多西他赛有关。 发热和感染 43.1%(G3/4： 1.3%)患者出现了非感染性发热， 27.2% (G3/4： 3.9%)的 患者出现了感染。没有出现因为败血症而引起的死亡。 胃肠道不良事件 除了上面表格中所反应的胃肠道不良事件之外，据报道，还有 4例患者出现了结肠炎 /肠炎 /大肠穿孔，其中 2例患者需要停药：没有因为这些事件而导致的死亡 神经系统异常 在 55个月的中位随访时间发生感觉神经症状的 73名患者，其中 9名患者持续至化疗结束。 心血管异常 已报导出现了以下的心血管不良事件：各种程度的心律失常 (3.9%)，各种程度的低血压 (1.5%)和充血性心衰 (CHF) (2.3%

21、在 70个月的中位随访时间 )，有 1名患者死于心衰。 皮肤及皮下组织 异常 在 55个月的中位随访时，化疗结束后 687名发生脱发的患者中有 22名患者症状仍持续。 生殖系统及乳腺异常 在 55个月的中位随访时，化疗结束后 233名发生无月经的患者中有 133名患者症状仍持续。 全身及注射部位异常 在 55个月的中位随访时，化疗结束后 112名发生外周水肿的患者中有 18名患者症状仍持续。 急性髓细胞样白血病 (AML)/骨髓异常增生综合症 根据中位时间为 83个月的随访的结果，发现：在 744例接受多西他赛与阿霉素和环磷酰胺的患者中，有 3例患者 (0.4%)发生了急性髓细胞样白血病 (A

22、ML)，在 736例接受氟尿嘧啶与阿霉素和环磷酰胺联合治疗的患者中，有 1例患者 (0.1%)发生了急性髓细胞样白血病 (AML)。 上市后经验 良性及恶性肿瘤 (包括囊肿和息肉 ) 当与其它化疗药物和 /或放疗药物联合应用时，罕见与多西他赛相关的急性骨髓性白血病和脊髓增生异常症状。 血液及淋巴系统异常 骨髓抑制及其他血液学不良反应有所报导。可见报导弥散性血管内凝血 (DIC)常伴有败血症或多器官衰竭。 免疫系统异常 罕曾有报道过敏性休克病例，极罕见在已经接受了化疗前用药处理的患者中导致致命的结果。 神经系统异常 多西他赛治疗后少见惊厥 或暂时性意识丧失病例。输注药物时有时出现此反应。 眼部异

23、常 罕见报导一过性的视觉障碍 (闪烁，闪光，盲点 )特别在药物静脉输注时，并伴有过敏反应。停止输注后可逆转。特别是在同时接受其它抗癌药物的患者中，罕见报导伴或不伴有结膜炎的流泪，极罕见报导由于过度流泪引起的泪管阻塞。 耳及迷路异常 罕见报道耳毒性、听力异常和 /或听觉损失，包括其他耳毒性药物造成的病例。 心脏异常 少见心肌梗塞报导。 血管异常 较少报导静脉栓塞事件。 呼吸，胸腔及纵隔异常 少见报导急性呼吸窘迫综合征，间质性肺炎及肺纤维化。罕见报导病人放射性化疗后出现放射性肺炎。 胃肠道不适 少见胃肠道事件如胃肠道穿孔，缺血性肠炎，肠炎及中性粒细胞减少性小肠结肠炎引起的脱水。罕见肠梗阻及肠绞痛报

24、导 肝胆系统异常 罕见肝炎报导，有时对先前存在肝脏疾患的患者是致命的。 皮肤及皮下组织异常 罕见报导多西他赛及某些情况下其他联合因素例如：伴随感染，伴随用药以及潜在的疾病引发的皮肤型红斑狼疮和疱状皮疹如多样性红斑或 Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症和硬皮病样的改变。 全身及注射部位异常 罕见报导放射回忆现象。 体液潴留不伴有急性少尿或低血压。罕见报 导脱水及肺水肿发生。 肾脏和泌尿系统不良反应 肾功能不全和肾衰可见报导，发生这些不良反应的病例大多为同时接受了其他肾脏毒性药物。 骨髓抑制及其他血液学不良反应有所报导。可见报导弥散性血管内凝血 (DIC)常伴有败血症或多器

25、官衰竭。 免疫系统异常 罕曾有报道过敏性休克病例，极罕见在已经接受了化疗前用药处理的患者中导致致命的结果。 神经系统异常 多西他赛治疗后少见惊厥或暂时性意识丧失病例。输注药物时有时出现此反应。 眼部异常 罕见报导一过性的视觉障碍 (闪烁，闪光，盲点 )特别在药物静脉输注时，并伴有过敏反应。停止输 注后可逆转。特别是在同时接受其它抗癌药物的患者中，罕见报导伴或不伴有结膜炎的流泪，极罕见报导由于过度流泪引起的泪管阻塞。 耳及迷路异常 罕见报道耳毒性、听力异常和 /或听觉损失，包括其他耳毒性药物造成的病例。 心脏异常 少见心肌梗塞报导。 血管异常 较少报导静脉栓塞事件。 呼吸，胸腔及纵隔异常 少见报

26、导急性呼吸窘迫综合征，间质性肺炎及肺纤维化。罕见报导病人放射性化疗后出现放射性肺炎。 胃肠道不适 少见胃肠道事件如胃肠道穿孔，缺血性肠炎，肠炎及中性粒细胞减少性小肠结肠炎引起的脱水。罕见肠梗阻及肠绞痛报导 肝胆系 统异常 罕见肝炎报导，有时对先前存在肝脏疾患的患者是致命的。 皮肤及皮下组织异常 罕见报导多西他赛及某些情况下其他联合因素例如：伴随感染，伴随用药以及潜在的疾病引发的皮肤型红斑狼疮和疱状皮疹如多样性红斑或 Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症和硬皮病样的改变。 全身及注射部位异常 罕见报导放射回忆现象。 体液潴留不伴有急性少尿或低血压。罕见报导脱水及肺水肿发生。 肾脏和泌尿系统不良反应 肾功能不全和肾衰可见报导，发生这些不良反应的病例大多为同时接受了其他肾脏毒性药物。