1、REVIEW&PLINK,2017.01.09,PLINK,http:/pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink/统计遗传学PLINK 国际流行的统计分析软件,1、全基因组关联分析工具。2、由人类遗传研究中心（CHGR），马萨诸塞州总医院（MGH），哈佛大学和麻省理工学院的Broad研究所等机构科研人员所开发。3、主要针对基因型/表型数据的分析4、软件可以使用命令行分析5、也可以使用基于JAVA语言的图形界面gPLINK。,现在许多现存的基因分析软件不能够用来处理基因组大数据，为了解决这个问题，开发了plink软件。基于C语言的全基因组关联分析。,人类基因组中识别导
2、致某种特殊疾病的基因，分析人类复杂遗传疾病，研究与疾病相关的基因突变。,主要的功能模块包括：数据处理，质量控制的基本统计，群体分层分析，单位点的基本关联分析，家系数据的传递不平衡检验，多点连锁分析，单倍体关联分析，拷贝数变异分析，Meta分析等等。,全基因组关联分析 GWAS (Genome-wide association study;GWAS)：应用基因组中数以百万计的单核苷酸多态；SNP为分子遗传标记，进行全基因组水平上的对照分析或相关性分析，通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。,世界范围的人类群体，在表型上可谓千差万别，但是基因组上的差异却非常小，而且这种差异大多数表现为S
3、NP (Single nucleotide polymorphism , 单核苷酸多态性)。,Case & control刀鲚筛选出最显著的SNP,Plink -IBS,IBS (Identity By State，状态一致) ： 在两个或两个以上的个体当中，如果一个DNA片段具有相同的核苷酸序列，就说这个DNA片段是IBS。,IBD (Identity By Des-cent，同源一致)： 如果IBS片段是遗传自同一个祖先且中间过程没有发生过重组事件，就说这个片段是IBD。,Plink -IBD,显著的SNP,由1 和2 组成的2n个序列，每一个SNP 基因型对应两个序列。对于任意一个个体的
4、SNP 基因型数据进行处理（忽略ACGT 的差别）如22,21,12,11 分别对应于SNP 基因型,aa aA Aa AA。然后把这些序列转换为 由0、1、2 组成的数量为n的SNP 序列，表示为：,第i个个体,第k个SNP,第i个个体的SNP基因型为：,第j个个体的SNP基因型为：,这两个个体间的第K个snp的IBS状态为：,只考虑状态值是0和非0的情况：,个体i和个体j的SNP的IBS 状态值非0的区域满足一定阈值就作为候选IBD片段，可以表示为：,个体IBS 状态值非0 的SNP 数量,每个SNP 上各个体之间的差异：,数据个体的总数目,第k个SNP 的差异表示为：,把N个体的数据分成
5、case和control两组进行分析，其中case包含个l个体，control包含m个个体，然后对这两组数据分别进行评价分析，对每个SNP 得到各自的S值。,差异值最大的snp位点就可能为我们的候选位点。,PLINK- LD（连锁不平衡）,配子不平衡,是单倍型中等位基因之间的统计相关性。P（AB）= P（A）*P（B）,单倍体基因型 A 和B,2、实际观察到的群体中单倍体基因型 A和B 同时出现的概率,1、如果不存在连锁不平衡相互独立，随机组合,P（AB）P（A）*P（B）,2、两对等位基因是非随机结合,1、如果A与B是相关联的,P (AB) = D + P (A) * P (B),D是表示两
6、位点间LD程度值,GWAS的基本原理,借助于SNP分子遗传标记，进行总体关联分析，在全基因组范围内选择遗传变异进行基因分析，比较异常和对照组之间每个遗传变异及其频率的差异，统计分析每个变异与目标性状之间的关联性大小，选出最相关的遗传变异进行验证，并根据验证结果最终确认其与目标性状之间的相关性。,例子,青藏高原的居民对极端的高海拔的适应研究。作者测了50个藏族的外显子组。找到了青藏高原居民的基因中等位基因频率变化的候选基因。并通过关联分析最后验证出EPAS1基因与他们的高海拔适应性状具有最高的相关性。,https:/www.cog-genomics.org/plink2/formats,Making a binary PED file,谢谢 一起再讨论！,
