药物临床试验总结报告的设计规范.DOC

1、威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 药物临床试验总结报告的 设计规范 版本 号 1.0 页 数 11 页 起草 人 起草日期 年 月 日 审核 人 审核日期 年 月 日 批准 人 批准日期 年 月 日 颁布日期 年 月 日 起效日期 年 月 日 威海市立医院 药物临床试验机构 威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 第 1 页 共 11 页 药物临床试验总结报告的设计规范 一 目 的 为真实地反应反映该试验的实施过程和客观地表述药物的有效性和安全性及其应用价值。 二 范 围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三 内

2、 容 1 报告封面 参照国家食品药品 监督管理 总 局有关药品注册申报资料的形式要求。 2 签名页 1) 报告题目 2) 执笔者签名。 3) 主要研究者对研究试验报告的声明。 申明已阅读了该报告，确认该报告准确描述了试验过程和结果。 4) 主要研究者签名和日期。 （ 包括统计学工作者 ） 3 报告目录 每个章节、附件、附表的页码。 4 缩略语 正文中首次出现的缩略语应规范拼写，并在括号内注明中文全称。应以列表形式提供在报告中所使用的缩略语、特殊或不常用的术语定义或度量单位。 5 伦理学问题 1) 确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则 。 2) 伦理委员会组成及批准临床试验方案情况说明，并在

3、附件中提供独立伦理委员会成员表。 3) 描述如何及何时获得与受试者入选相关的知情同意书，并在附件中提供 原 稿。 6 报告摘要 报告摘要应当简洁、清晰的说明以下要点，通常不超过 1500 字。 1) 试验题目。 2) 临床批件文号。 3) 主要研究者和临床试验单位。 4) 试验的起止日期 （ 第一例受试者第一次访视至最后一名受试者最后一次访视日期 ） 。 威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 第 2 页 共 11 页 5) 试验目的及观察指标。 6) 对研究药物的作用类别和主治功能的描述。 7) 对试验设计作简短描述，包括试验设计类型 （ 平行、交叉、成组序

4、贯等 ） 、设盲水平 （ 双盲、单盲或 开放 ） 、随机分组方法、对照的形式 （ 安慰剂、阳性药对照、剂量对照 ） 、疗程。 8) 试验人群。 9) 给药方案 （ 包括对照组 ） 10) 评价标准 （ 有效性和安全性评价指标 ） 。 11) 统计分析方法或模型 （ 包括基线评价、组间比较、协变量分析、综合比较等 ） 。 12) 受试者入组情况及各组人口学资料。 13) 各组疗效结果 （ 主要和次要疗效指标 ） 。 14) 各组安全性结果 （ 不良事件及严重不良事件 ） 。 15) 结论 （ 有效性和安全性结论 ） 。 7 报告正文 1) 前言 一般包括：受试药品研究背景；研究单位和研究者；目标

5、适应症和受试人群、治疗措施；受试者样本量；试验的起止日期；国 家食品药品监督管理局批准 临床试验的文号；制定试验方案时所遵循的原则、设计依据；申报者与临床 研究单位之间有关特定试验的协议或会议等予以说明或描述。简要说明临床 试验经过及结果。 2) 试验目的 应提供对特定试验目的的陈述 （ 包括主要、次要目的 ） 。注意具体说明本项试验的受试因素、受试对象、研究效应，明确试验要回答的主要问题，明确药品的临床定位。 3) 试验方法 (1)试验设计 a) 总体研究设计和计划的描述 （ 包括临床试验的流程图 ） 。如试验过 程中方案有修正，应说明原因、更改内容及依据。 b) 对试验总体设计的依据、合理

6、性进行讨论，具体内容应视设计特点进行有针对性的阐述。如采用单盲或开放试验设计，应说明理由。 c) 提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估计值及其来源依据。 d) 描述期中分析计划。 威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 第 3 页 共 11 页 (2) 随机化设计 详细描述随机化分组的方法和操作，包括随机分配方案如何随机隐藏。并说明分组方法，如中心分配法，各试验单位内部分配法等。并在附件中提供随机编码 （ 如果是双盲试验应提供编盲记录，多中心的研究应按中心分别列出 ） 。 (3) 设盲水平 a) 明确说明盲法的选择依据和具体实施

7、步骤。 b) 描述盲法的具体操作方式 （ 如药瓶标记、用标签显示破损盲码、密封的编码表或信封、双模拟技术 ） ，破盲的前提条件 （ 如严重的不良事件、泄密等 ） ，破盲操作程序以及知晓患者盲码的人员。 c) 如果试验过程中需要非盲研究者 （ 例如允许他们调整用药 ） 则应说明使其他研究人员维持盲态的手段。 d) 描述为确保试验药品或研究产品与安慰剂或对照药在外观、形状、大小、颜色、嗅味及味道上保持一致所作的措施，标签与药盒是否符合盲法规定，药物包装和编号是否符合盲 法要求，应急信件如何准备，是否有紧急揭盲等均应详加说明。用于数据稽查或期中分析时保持盲态的程序应加以说明。 e) 试验结束时数据审

8、核、生物统计是否在盲态下进行等，在总结报告中要有说明，并在附件中提供盲态审核报告。 f) 在难以设盲的试验中，描述为减少偏倚、可靠判定受试药品临床疗效所采取的措施，以及如何使进行终点评价的人员对那些可 能揭示治疗分组的信息保持盲态的措施。 (4)研究对象 a) 应描述受试者的选择标准，包括所使用的诊断标准及其依据，所采用的纳入标准和排除标准、剔除标准。注意描述方案规定的特定疾病条件，如达到一定严重程度 或持续时间的疾病；特定检验、分级或体格检查结果；临床病史的具体特征，如既往治疗的失败或成功；其它潜在的预后因素和年龄、性别或种族因素应对受试者是否适合试验目的加以讨论。 b) 关于受试者退出试验

9、条件等的说明，则需根据具体品种和适应症的具体情况加以描述。 (5)对照方法及其依据 a) 描述对照的类型和对照的方法，并说明合理性。 b) 对照药物包括阳性对照药和安慰剂。在说明阳性对照药的选择依据时，应注意说明受试药品与对照药在功能和适应症方面的可比性。在临床试验报告的附件中应提供 对照药的质量标准、说明书的复印件。 威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 第 4 页 共 11 页 (6)治疗过程 a) 描述试验药物的名称、来源、规格、批号。药品的包装和标签、使用说明。 b) 具体说明用药方法 （ 即给药途经、剂量、给药次数和用药持续时间、间隔时间 ） ，应

10、说明确定使用剂量的依据。描述对试验期间合并用药、伴随治疗所作出的规定。 c) 对于药品管理，注意描述药品清点、分发，药品保存与剩余药品回收、销毁的规定。 (7)疗效评价指标与方法 a) 明确描述主要疗效指标和次要疗效指标，对于主要指标，应注意说明选择的依据，应如实反映主要指标确定的时间。应描述需进行的实验室检查项目、时间表 （ 测定日 ，测定时间，时间窗及其与用药、用餐的关系 ） 测定方法。建议在附件中提供表示指标测定的频率和时间点的流程图。描述为使实验室检查和其他临床检测标准化或使其结果具有可比性所采用的技术措施。 b) 如果采用替代指标 （ 不能直接反映临床受益的实验室测定、体格检查或体征

11、 ）作为研究终点，应作出特殊说明。 c) 陈述随访方案，包括随访目的、随访对象、随访指标、治疗规定、随访周期、观测访视时点等。 (8)安全性评价指标与方法。 a) 应明确描述用以评价安全性的指标，包括症状、体征、实验室检查项目及其时间表 （ 测定日，测定时间，时间窗及其与用药、用餐 的关系 ） 、测定方法、评价标准。建议在附件中提供表示指标测定的频率和时间点的流程图。 b) 明确预期的不良反应；描述临床试验对不良反应观察、记录、处理、报告的规定。说明对试验用药与不良事件因果关系、不良事件严重程度的判定方法和标准。 (9)质量控制与保证 试验必需有全过程的质量控制，实施 GCP 的各项规定是实现

12、质量控制的基本保证，应就质量控制体系和方法作出简要描述。在不同的试验中，易发生偏倚、误差的环节与因素可能各不相同，应重点陈述针对上述环节与因素所采取的质控措施。 (10) 数据管理 明确说明为保证数据质量所采取的措施， 或者是数据的质量控制系统，包括采集、核查、录入、盲态审核、数据锁定过程和具体措施。 威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 第 5 页 共 11 页 (11) 统计学分析 a) 描述统计分析计划和获得最终结果的统计方法。 b) 明确列出统计分析集 （ 按意向性治疗原则确定的全分析集、符合方案集、安全性数据集 ） 的定义、主要指标和次要指标的定义

13、、各种指标的统计分析方法 （ 为国内外所公认的方法和软件 ） 、疗效及安全性评价方法等。 c) 重点阐述如何分析、比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理，包括描述性分析、参数估计 （ 点估计、区间估计 ） 及假设检验以及协变量分析 （ 包括多中心研究时，中心间效应的处理 ） 。应当说明 要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时给出可信区间，并说明计算方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧，如果采用单侧检验应说明理由。 d) 分析时对剔除的病例应解释原因并加以详细说明。对研究中任何统 计方案的修订须进行说明。 4) 试验结果 (1) 受试人群

14、分析 a) 使用图表概述所有进入试验的受试者的确切人数，提供被随机化分组的受试者人数及进入和完成试验每一阶段的受试者人数，以及随机分组后受试者中止试验的理由。 b) 人口统计学和其他基线特征 （ 均衡性分析 ） 。以主要人口学指标和基 线特征数据进行可比性分析，一般包括所有有数据受试者集的分析，和符合方案集的分析或以依从性、合并症、基线特征等分类的数据集的分析。分析时的主要指标包括年龄、性别和种族等人口学指标和目标疾病、入选指标、证候指标、病程、严重度、临床特征症状及实验室检查、重要预后指标、合并疾病、既往病史、其他的试验影响因素 （ 如体重、抗体水平等 ） 及相关指标 （ 如吸烟、饮酒、特殊

15、饮食和月经状况等 ） 。 c) 违背方案的受试者人数和原因 （ 统计描述 ） 。 d) 依从性分析。 e) 合并用药、伴随治疗情况分析。 (2) 疗效评价 a) 疗效分析 陈述供分析用的数据集 （ 确定全数据集和符合方案数据集人群 ） 。应对参加有效性分析的受试者进行明确的定义，如所有用过试验药物的受试者或所有按试验方案完成试验的受试者或某特定依从性的所有受试者，但一般对参加随机分组的所有使用过受试药品的受试者均应进行分析。对使用过威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 第 6 页 共 11 页 受试药品但未归入有效性分析数据集的受试者的情况应加以详细说明。

16、应对所有重要的疗效指标 （ 分主要和次要疗效指标、证候指标等 ） 进行治疗终点与基线的组内比较，以及试验组与对照组之间比较。基于连续变量（ 如平均血压或抑郁评分 ） 和分类 变量 （ 如感染的治愈 ） 的分析是同样有效的；如果这两种分析均已计划且均可用，则两者均应描述。 在疗效确定试验中，一般应取得试验方案中所计划的所有分析的结果和包含所有有治疗后数据的患者的分析结果。这些分析应显示不同治疗组间差异的大小及相关的可信区间和假设检验的结果，并作出统计分析结论和专业结论的分析。 分析合并用药、伴随治疗对试验结局的影响。 随访结果分析。 多中心研究的各分中心应提供分中心描述性分析结果 （ 分中心小结

17、 ） ，样本量较少时，可以不进行假设检验。分中心小结由该分中心的主要研究者负责。临床研究总报告 需要进行中心效应分析。 b) 统计和分析 应在报告正文中描述所采用的统计学分析，统计计划书和统计分析报告。应对分析的重要特征进行讨论，包括所使用的具体方法、对人口统计学或基线测定或伴随治疗所作的调整、脱落和缺失数据的处理、为多重比较所作的调整、多中心试验的特殊分析和为期中分析而做的调整。任何在揭盲后对分析所作的改变 都应进行书面的说 明。 c) 有效性小结 应根据主要和次要指标、预定的和可供选择的统计学方法及探索性分析的结果，对有关疗效的重要结论作出简明扼明。 (3) 安全性分析 a) 在试验中任何

18、使用一次以上受试药品的受试者均作 为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。安全性分析包括三个层次：首先，应说明受试者用药的程度 （ 试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数 ） 。其次，应描述较为常见的不良事件和实验室指标改变，对其进行合理的分类及组间比较，以合适的统计分析比较各组间的差异，分析影响不良反应 /事件发生频率的可能因素（ 如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等 ） 。最后，应描述严重的不良事件和其他重要的不良事件。应注意描述因不良事件 （ 不论其是否被否定与药物有关 ） 而提前退出研究的受试者，或死亡患者情况来进行。 在报告正文中应有汇总数据 ，常采用图表的形式来表示。 个

19、别患者数据列表，对有特定意义的事件的叙述性陈述，在所有表格和分威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 第 7 页 共 11 页 析中，均应阐明与试验药物和对照治疗有关的事件。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。以图表的方式对出现的不良事件进行总结，对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药品和对照药出现的不良事件均应报 告。 b) 用药程度 用药时间以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。 用药剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者 数。可以将用药剂量

20、和用药时间结合起来表示，如用药至少一个月，某剂量组的受试者有多少受试者，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。 c) 不良事件分析 应对试验过程中所出现的不良事件作总体上的简要简述。对受试药品和对照药的所有不良事件均应进行分析，并以列图表方式直观表示，所列图表应显示不良事件的发生频度、严重程度和各系统情况以及与用药的因果关系。 分析时比较受试组和对照组的不良事件的发生率，最好结合事件的严重度及因果判断分类进行，需要时，尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。 严重 不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单列开进行总结和分析并附病例报告。附件中提供每个发生严

21、重不良事件和重要不良事件的受试者的病例报告，内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况 （ 发生时间、持续时间、严重度、处理措施、结局 ） 和因果关系判断等。 合并用药情况下，判断受试药品的安全性需要陈述所作结论的合理性。 d) 与安全性有关的实验室检查 根据专业判断，在排除无意义的与安全性无关的异常外，对有意义的实验室检查异常应加以分析说明，提供相应的异常项目一览表、受试组和对照组分析统计表，对其改变的临床意 义及与受试药品的关系进行讨论。 临床实验室评价包括每项实验室检查治疗前后正常 /异常改变频数表、个例具有临床意义的异常改变治疗前后测定值列表。 e) 安全性小结 对受试药品的总体

22、安全性进行小结，特别注意以下内容：导致给药剂量改变或需给予治疗的不良事件；严重不良事件；导致出组的不良事件；导致死亡。威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 第 8 页 共 11 页 分析受试药品的可能的高风险人群。阐述安全性问题对受试药品临床广泛应用的可能影响。 5) 讨论 应对试验的疗效和安全性结果以及风险和受益之间的关系作出简要分析和讨论。其内容既不应该是结果的简单重复，也不应该引入新的结果。讨 论和结论应清楚的阐明新的或非预期的发现，评论其意义，并讨论所有潜在的问题，例如有关检测之间的不一致性 ;试验药临床使用应当注意的问题；试验药疗效分析中可能存在的

23、局限性等。结果的临床相关性和重要性也应根据已有的其它资料加以讨论。还应明确说明个体受试者或风险患者群所受益或特殊预防措施，及其对进行进一步研究的指导意义。围绕药品的治疗特点，提出可能的结论，提示开发价值 （ 前景 ） ，存在的依据，试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。 6) 结论 本临床试验的最终结论，重点在于安全性、有效性最终的综合评价，明确是否推荐继续研究 或申报注册。 7) 参考文献 列出与试验评价有关的参考文献目录。 8 报告附件 1) 国家食品药品监督管理局的临床研究批件。 2) 最终的病例报告表 （ 样张 ） 。 3) 药品随机编码 （ 如果是双盲试验应提供编盲记录 ） 。 4

24、) 伦理委员会批件及成员表。 5) 临床研究单位情况，主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历。 6) 阳性对照药的说明书、质量标准，受试药品 （ 如为已上市药品 ） 的说明书。 7) 试验药物的检验报告及试制记录 （ 包括安慰剂 ） 。 8) 盲态核查报告及揭盲和紧急破盲记录。 9) 统计计划书和统计分析报告。 10) 试验药物包括多个 批号时，每个受试者使用的药物批号登记表。 11) 严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告。 12) 临床研究主要参考文献的复印件。 13) 多中心临床试验的分中心小结表。 威海市立医院 药物临床试验机构 文件编号： JG-DES-004-1.0 第 9 页 共 11 页 四 参考依据 1. 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则 ， 国家食品药品监督管理 总 局 ，2005.3 2. 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则， 国家食品药品监督管理总 局 ， 2005.3 3. 药品注册管理办法 ， 国家食品药品监督管理 总 局 ， 2007.10.1 4. 药物临床试验质量管理规范 ， 国家食品药品监督管理 总 局 ， 2003.8.6 五 附件 1. 多中心临床试验各中心小结表