CAP病原学分布以及药物治疗概况.docx

1、CAP 病原学分布以及药物治疗概况目录摘要 .1引 言 .31、CAP 的流行病学 .42、CAP 的药物治疗 .52.1 青霉素类 .52.2 头孢菌素类 .62.2.1 第一代头孢菌素 .62.2.2 第二代头孢菌素 .72.2.3 第三代头孢菌素 .72.2.4 第四代头孢菌素 .72.3 碳青霉烯类 .82.4 大环内酯类 .82.5 多肽类 .102.6 其它抗菌药物 .103、不同患者的治疗方案 .113.1 既往体健的年轻患者 .113.2 老年且有基础疾病患者 .113.3 老年有基础疾病并反复感染患者 .113.4 老年有基础疾病并需入 ICU 住院的患者 .124、结论和展

2、望 .12参考文献 .13致 谢 .141摘要本文主要介绍了 CAP 的病原学分布和药物治疗的情况，目的是对 CAP 的类型以及对应类型常用抗菌药物的分类总结。在文章的第一部分，我们对 CAP 的常见病原体进行了介绍。在第二部分对 CAP 的常见抗菌药进行了分类，主要分为了青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类、多肽类和其他类。在文章的第三部分，我们介绍了 CAP 的治疗方案，并在第四部分对 CAP 的治疗进行了总结和展望。目前 CAP 治疗中仍有很多重要的问题有待解决，新的 CAP 治疗药物还需要进一步验证，在 CAP 治疗中需要控制使用抗菌素以避免耐药性的的产生。关键词：CAP，药物

3、治疗，病原体2AbstractThe etiological distribution and drug treatment of community-acquired pneumonia are mainly introduced in this paper, which aims at summarizing the types of CAP and classifying corresponding commonly used antibiotics. The most common pathogens of CAP are analyzed in the first part of t

4、his paper, and commonly used antibiotics are classified as penicillins, cephalosporins, carbapenems, macrolide antibiotics, polypeptides and other categories in the second part. in the third part, we introduce the treatment programs of CAP and make a summary and outlook in the fourth part. At presen

5、t, there are still a lot of important problems to be solved, and new treatment drugs of CAP need to be verified. during the treatment of CAP, the use of antibiotics need to be controlled to avoid the resistance.Key words: Community-acquired, medical treatment, pathogen3CAP 病原学分布以及药物治疗概况引 言社区获得性肺炎（co

6、mmunity-acquired pneumonia，CAP）又称院外肺炎，是指在医院之外罹患的肺炎，通常由衣原体、支原体、细菌、病毒等多种病原体所引起。它包含具有非常明确的潜伏期的病原体感染而在入院之后平均潜伏期内发病的肺炎。每年约有 300 万560 万美国人罹患 CAP，其中约有超过 100 万患者不得不住院治疗，而住院患者的平均病死率最高可达 15.8%，其中重症 CAP 患者死亡率高达 50%。在日本，CAP 发病率每年约有 100 万例，超过 30 多万例住院，大概花费 100 多亿，位居死因第 6 位 7。我国迄今没有 CAP 发病率大规模的流行病学的统计数据，据估计每年约有肺癌

7、患者 300 万例。由此可见，当今 CAP 仍然是对人类健康产生一定威胁的重要疾病，同时由于社会人口组成趋于老龄化、病原体变迁和抗生素耐药率逐步上升，因而 CAP 又面临了较多新的问题。所以 CAP 选药非常重要，接下来就 CAP 流行病学及药物治疗做如下综述。Comment U1: 该内容无法与后文的参考文献条纹相对应，我查找不到这条数据的来源，请提供原文出处Comment U2: 同上，本论文的参考文献基本都有问题，没有原文出处，我无法进行修改Comment U3: 同上，后边的参考文献条文中并没有外国人的文献，请提供该条内容的出处Comment U4: 同上121、CAP 的流行病学CA

8、P常见病原体的区域性分布有明显的差异，但多数研究表明 CAP患者的肺炎链球菌感染率为 18%76 %，位居首位。近 30年间，北美地区门诊 CAP患者中，肺炎链球菌在感染的病原体中占比 9%22%，在住院 CAP患者的感染的病原体中占比 20%60%，而在入住重症监护病房(ICU)CAP 患者中，肺炎链球菌在 感染的病原体中占 1/3左右。Ruiz 等 1进行了一项有关于 CAP患者的研究，他们检测 200 例 CAP患者的病原菌，结果 30%的患者检测病原体阳性，其中肺炎链球菌就占 15%。然后对病原体监测阴性患者进行经胸壁针吸活检，又有 50%的患者确定了病原体，肺炎链球菌约占 50 %。

9、国内肺炎链球菌分离率与国外相比国外略低，因此目前尚没有可靠研究资料给出肺炎链球菌感染率，其中一个特别重要的原因是采集标本前已使用抗生素。可喜的是，国内已开展多个具有前瞻性的大型 CAP病原体调查，从初步公布的调查结果来看，肺炎链球菌仍是 CAP最重要的病原体之一。其他能够引起 CAP 的细菌还有流感嗜血杆菌、金黄葡萄球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌以及其他革兰阴性菌。由中华医学会呼吸病学分会感染学组领头的中国城市成人 CAP病原体和预后的流行病学调查早期报告显示，在一年时间内共入选 300例 CAP病人，分离细菌 200株, 分离率 45.9%。其中，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等需氧菌

10、占 66.7%，位居前 3位，肺炎链球菌大约占 22.3%、流感嗜血杆菌大约占 18.6 %和副流感嗜血杆菌大约占 17.3 %8。流感嗜血杆菌疫苗在临床上的广泛应用使得许多国家 CAP的发病率呈现显著下降的趋势，但流感嗜血杆菌仍是 CAP非常重要的病原体，并且它已经逐渐转变为以非 b型菌株( 大部分为不定型)感染为主 8。随着医学检验技术的不断进步，副流感嗜血杆菌的分离率不断增高，相关的耐药性报道也逐渐增多，其致病性也逐渐受到重视 9。Mitchell2等人检测 15例慢性支气管炎和支气管扩张病人痰和血清中副流感嗜血杆菌外膜蛋白(OMPs)及血清特异性抗体，结果证实慢性肺病患者对副流感嗜血杆

11、菌存在特异性免疫反应。Pill等报道了 2例阿莫西林和头孢克洛初始治疗失败的 CAP病人痰定量培养为副流感嗜血杆菌纯培养，血清副流感嗜血杆菌特异性 IgM 水平显著高于健康对照组 4。根据药敏结果调整抗生素治疗后病人痊愈, 由此提示副流感嗜血杆菌在 CAP病人中的致病性明确 3。但仍有学者认为副流感嗜血杆菌是否为肺部感染的病原菌还有待进一步证实。近年来随着医学界对非典型病原体的研究逐渐深入以及检测方法的不断进步，在 CAP12患者中由非典型病原体致病为 4 %46 %，肺炎支原体、衣原体和嗜肺军团菌等非典型病原体在 CAP 中致病性也逐步引起医学界的注意。日本报道 CAP 门诊患者肺炎支原体、

12、肺炎衣原体和军团菌致病所占比率分别为 13%37%、5%14%和 1 %13 %，合计达 20 %41 %，成为社区 CAP 的主要病原体之一 5。对北京和上海 CAP 病原体调查显示肺炎支原体感染率已超过肺炎链球菌。2 种非典型病原体混合感染的报道也逐渐增多，胡云建等人 6研究发现，128 例临床疑为肺炎支原体及衣原体所致 CAP 中，单一肺炎支原体和肺炎衣原体感染分别占 16.4%和 17.2%，混合感染者占 17.2%，总感染率为 50.8%。此外，非典型病原体和细菌的混合感染正日益受到研究关注，我国城市成人 CAP 病原体和预后的流行病学调查中期报告显示，两种非典型病原体混合感染为 7

13、%，三重感染为 3%。非典型病原体及其与细菌的混合感染现象同样是 CAP 发病的重要因素。目前国际上绝大多数 CAP 诊疗指南都认为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌及三种非典型病原体是 CAP 最常见的病原体，经验治疗应涵盖以上病原体。2、CAP 的药物治疗2.1 青霉素类目前，全球范围内肺炎链球菌的青霉素耐药性都在逐渐增高。亚洲耐药病原监测网(ANSORP) 的一项最新研究结果显示，在该地区肺炎链球菌对青霉素的总耐药率已经超过50%。而在我国周边国家和地区，包括日、韩等国均已经超过 60%。即使在一些发达国家如美国，肺炎链球菌对青霉素的耐药率也达到了 30%。相比较而言，我国肺炎链球菌对

14、青霉素的耐药率虽然也呈逐年增高趋势，但整体耐药水平仍处于较低水平。青霉素类药物主要是通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥杀菌作用。青霉素类药物毒副反应小, 但主要缺点之一是比较容易发生过敏反应，且不同青霉素类药物在临床使用中常有交叉过敏现象存在。但青霉素类药物本身并不是过敏源，引起过敏反应的是合成、生产过程中引入的一些高聚物杂质等。因而青霉素类药物在使用前必须做皮肤过敏试验，只有皮试呈阴性方可应用青霉素类药物，否则容易出现皮疹、哮喘等症状，严重者甚至会出现过敏性休克并引起死亡。青霉素 G 为不耐酶的窄谱抗生素，不能对肠道革兰阴性杆菌产生作用，金黄色葡萄球菌大约有 80%对其耐药。对青霉素 G 敏感的

15、致病菌还包括革兰阳性球菌(如肺炎球菌、溶血12性链球菌等）、革兰阴性杆菌(例如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌等)、革兰阴性球菌( 如脑膜炎球菌等)及螺旋体。针对青霉素的缺点，即不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应等，半合成青霉素应运而生。半合成青霉素大致可分为：耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、青霉素与 -内酰胺酶抑制剂的复合物等。青霉素 V 对酸比较稳定, 可以口服，但对青霉素酶不稳定。对其进行结构改造得到耐青霉素酶的青霉素，如苯唑西林是发现的第一个能够耐酶、耐酸的青霉素，既可口服也可注射。广谱青霉素有氨苄西林、阿莫西林, 哌拉西林、替卡西林等，其中氨苄西林是临床上使用的第一个广谱青霉素。由于广谱青

16、霉素对酶不稳定, 因此通常多与酶抑制剂做成复方制剂, 以实现较好的抗菌效果。目前品种主要有舒巴坦与氨苄西林复方制剂(优立新) 、哌拉西林他唑巴坦复方制剂(特治星)，替卡西林/ 克拉维酸钾复方制制（特美汀)等，这些复方制剂对一些产酶的革兰阳性细菌和阴性细菌均表现出较好的抗菌效果。 NSOCH33COOHHHN青 霉 素 G NSOCH33COOHHHNO青 霉 素 V NSOCH33COOHHHNONCH3苯 唑 西 林 NSOCH3COOHHNHOHNH2 3氨 苄 西 林NSOCH3COOHHNHOHOHNH2阿 莫 西 林 3 NSOCH3COOHHNHOHNHNNOOH3CH2C 3哌

17、拉 西 林 NSOCH3COOHHNHO替 卡 西 林 3HOS2.2 头孢菌素类头孢菌素是从头孢菌属（Cephalosporium）真菌中分离出含有 -内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，因与青霉素的结构中均含有 -内酰胺环，故统称为 -内酰胺类抗生素，目前开发较多同时临床应用广泛。半合成头孢菌素类是发展最快的一类抗生素，目前已经从第 1 代发展到第 4 代，这是由于半合成头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、活性强、毒副作用低的特点。2.2.1 第一代头孢菌素第一代头孢菌素耐青霉素酶，但不耐 -内酰胺酶，对革兰阳性球菌(包括耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌) 和某些革兰氏阴性球菌有较好的抗菌作用。但因革兰阴性

18、杆菌会产生 -内酰胺酶，因而抗阴性杆菌作用较弱, 对绿脓杆菌和厌氧菌无效，肾毒性是其主要的不良反应。12目前常用的有头孢氨苄、头孢硫脒等。加替沙星和头孢硫脒联合治疗 CAP 有良好的疗效，会使抗菌活性增强。 NSHOHNCH3CO2HNH2 HCl头 孢 氨 苄 NSHOHNCH3CO2HS HCl头 孢 硫 脒NNH2+H3CCH3H3CCH3 NSOCH3OHNCOOH头 孢 西 丁 ONH2S2.2.2 第二代头孢菌素在化学结构上，第二代头孢菌素与第一代头孢菌素之间没有明显的区别，对革兰氏阳性菌作用较第一代略差，但对阳性球菌包括产酶的金黄色葡萄球菌仍有较好的抗菌活性。因对多数 -内酰胺酶

19、稳定，对革兰氏阴性菌作用比第一代头孢菌素明显增强，且部分药物对厌氧菌有效,抗菌谱较第一代头孢菌素广。常见的第二代头孢有头孢西丁,虽然头孢西丁的耐药率在逐年上升，但头孢西丁对 CAP 仍保持较好的治疗效果，而且因其不良反应少，头孢西丁可用于不同年龄多脏器功能损害的患者，在明确 CAP 致病菌之前即可根据病情加以选用。2.2.3 第三代头孢菌素与第二代头孢菌素相比，第三代头孢菌素抗阴性杆菌的作用更强，抗菌谱进一步扩大，具有血浆半衰期长，体内分布广，对细菌外膜的穿透力及组织的穿透力强等特点，因其具有的反式亚胺结构因而对 -内酰胺酶高度稳定。第三代头孢菌素对绿脓杆菌有不同程度的抗菌作用，对革兰阳性球菌

20、的抗菌作用不如某些第一、二代头孢菌素，对肾基本没有毒性。常用的有头孢地尼，它对于小儿 CAP 有较好的疗效。 NSOCOOHHNNSH2 NOHHCH2头 孢 地 尼2.2.4 第四代头孢菌素第四代头孢菌素对 -内酰胺酶亲和性与诱导性较低，可迅速扩散到细菌间质并维持高浓度，于青霉素结合蛋白具有较强的亲和力，因此其抗菌活性更强，对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。与第三代相比，第四代头孢菌素抗革兰氏阳性菌活性增强，特别是对链球菌和肺炎球菌显示出强大抑制活性。常用的第四代头孢菌素有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰等，其中头孢吡肟多用于医院内获得性肺炎的治疗。对青霉素过敏或对青霉素耐药12的

21、肺炎球菌,以及革兰阴性杆菌所致的 CAP 可选用第四代头孢菌素治疗。NHONHOSCOONOCH3SNH2 NHONHOSCOONSNH2 CH3OCH3头 孢 匹 罗 头 孢 吡 肟 NHONHOSCOONNNSH2 OCH3N头 孢 唑 兰2.3 碳青霉烯类碳青霉烯作为一类新型的 -内酰胺化合物，最早起源于从链霉菌（ Streptomyces cattleya）发酵液中分离得到沙纳霉素（硫霉素，Thienamycin），因其具有超广谱、高效能的抗菌活性，在 20 世纪 70 年代后迅速发展。沙纳霉素化学性质不稳定，并且易在体内降解，因此需对其进行结构修饰。亚胺培南、美罗培南均属对沙纳霉素进

22、行结构修饰得到的第二代碳青霉烯类，其主要特点能够强力抑制细菌细胞壁合成，对大多数 -内酰胺酶高度稳定，能够杀灭大部分革兰阳性和革兰阴性的需氧、厌氧病原菌以及对大多数 -内酰胺类抗生素耐药的菌株，并且与大多数 -内酰胺类抗生素没有交叉耐药性，目前在临床上已经成为治疗 CAP的一线经验治疗药物。 NHOCOOHSNH2H3CHO NH3COCOOHHOSNHNH沙 纳 霉 素 亚 胺 培 南 美 罗 培 南H NH3COHCH3COOHSOHNHON3CCH32.4 大环内酯类我国肺炎链球菌不同于其他国家，其中一个重要特征就是对大环内酯类类抗生素的高耐药率。在发达国家如英国、加拿大和日本，肺炎链球

23、菌对红霉素的耐药率迄今仍然低于25%。因此这些国家的 CAP 诊疗指南均主张将大环内酯类药物作为经验性治疗的一线药物之一。大环内酯类药物抗菌作用机制为抑制细菌蛋白质的合成，而且有较强的细胞内穿透作用，因而虽然血药浓度不高，但在组织分布和细胞内移行性良好，对耐青霉素的金黄色葡萄球菌和链球菌感染有效，对支原体、衣原体、军团菌有强大的抗菌活性，因此临床上应用比较广泛。大环内酯类药物的抗菌谱和活性相似，与其它类型抗生素之间没有交叉耐药性，但同类药物之间仍可产生耐药性，该类药物毒性较低，无严重不良反应。红霉素的抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期约 12 h，而且在酸中不稳定，易被胃酸破坏，易分解迅速失去活性。阿奇霉素是对红霉素 A 进行结构改造得到的新一代的大环