2、脂沉积症.doc

1、1脂沉积症(脂储存疾病)溶酶体储存疾病,以脂质在网状内皮细胞积聚为特征.戈谢病(葡萄糖脑苷脂质沉淀)一种脂质代谢障碍的家族性常染色体隐性遗传疾患,引起不正常的葡萄糖脑苷脂在网状内皮细胞内积聚.临床表现为肝脾肿大,皮肤色素沉着,骨骼损伤和结膜黄斑.虽不常见,戈谢(Gaucher)病的脂质沉积症状最常被内科医师发现.病因学和病理学此病的根本缺陷在于缺乏葡萄糖脑苷脂酶的活性,此酶能把葡萄糖脑苷脂分解成葡萄糖和神经酰胺.常在儿童期发病,但亦有许多在婴儿期和成年期发病.典型的病理学特征是广泛的网状细胞增生,细胞充满葡萄糖脑苷脂和纤维细胞浆,细胞变形,有一个或几个细胞核偏离细胞中心,这些细胞可在肝,脾,淋

2、巴结及骨髓中被发现.症状,体征和预后根据不同的细胞酶缺乏可归类为三种主要的临床类型.型：成人慢性非神经元型,最常见的临床表现是最初表现为脾功能亢进,脾肿大和骨损伤.型：急性婴儿神经元型,脾肿大,有严重的神经(系统)异常,多数于 2 岁内死亡.型：青少年型,发生于儿童期,有成人慢性型进展较为缓慢的特征,但有较轻的神经功能异常,病人如果能存活到青少年期可以生存很多年.脾肿大的体征很持久,有肝肿大偶可有淋巴结病,影响到骨骼可有关节疼痛.有时关节肿胀.结膜黄斑和皮肤棕色的色素沉着可能会存在.婴儿期发病比成年人急,会导致颈强直和角弓反张,影响到脾和骨髓会引起血细胞的减少,因血小板减少会引起鼻出血和其他出

3、血症状.X 线检查会显示长骨末端膨大和颅骨变薄.诊断典型的细胞可以在骨髓,脾穿刺或肝活检的标本中发现.细胞培养无脑苷酯酶的活性则可明确诊断,戈谢病可以通过羊膜穿刺术或绒毛取样而进行产前诊断.DNA 技术可以诊断特定的戈谢病等位基因,编码葡萄糖苷酸的基因定位于人类染色体的 Iq21 位.治疗静脉输入从胎盘中提炼的葡萄糖脑酯酶可以改善型病人的临床症状,现较通用的方法是每次静脉输入超过 12 小时,每 2 周 1 次(剂量因人而异,最初的剂量为每次 60u/kg).治疗计划(剂量,输入频率及输入速率)还需进一步研究,剂量比 FDA 提倡的每 2 周 60u/kg 略少是较为合适的.当病人有贫血,白细

4、胞减少,血小板减少或脾大有不适症状可行脾切除术,贫血病人必要时输血.2尼曼-皮克病A 型和 B 型是家族性溶酶体沉积病,特征是(神经)鞘磷脂酶功能缺乏引起(神经)鞘磷脂(神经酰胺氯磷酸)在网状内皮细胞沉积.C 型为非家族性溶酶体贮积病,引起外源性胆固醇在细胞间的传递发生障碍,以非酯化胆固醇的溶酶体积聚为特征.A 型和 B 型(也称鞘磷脂沉积症)以常染色体隐性遗传为特征,多出现在犹太人家庭中,A 型的特征是肝,脾肿大,生长障碍,快速的进行性的神经元变性,这常导致 23 岁前的死亡.A 型病人(神经)鞘磷脂的活性常低于 5%.B 型比 A 型有更多的临床表型.临床上常有黄色瘤,皮肤色素沉着,肝脾肿

5、大及淋巴结病.常存在血细胞减少.很多病人常无或有很轻的神经系统受累而能够存活到成人期.严重的 B 型病人,进行性的肺部浸润为最主要的并发症.C 型为常染色体隐性遗传,发生于整个家族中,临床表现包括肝,脾肿大,进行性的共济失调,癫痫发作,(肌)张力障碍,有时会出现致命的新生儿肝脏疾患,常在儿童期的晚期出现症状,1020 岁死亡.成年人有时出现精神病和痴呆.诊断和治疗B 型病人常在儿童期因肝脾肿大而得到诊断,A 型和 B 型可以通过组织活检测定(神经)鞘磷脂酶的活性而确诊,标本活检和组织培养可以证明(神经)鞘磷脂的缺陷.血脂常正常.对 A 型和 B 型病人可以通过羊膜或绒毛膜穿刺进行产前诊断.C

6、型诊断需要检测细胞的胆固醇酯化和在成纤维细胞培养中暴露于 LDL 的菲里平胆固醇染色特征.三型的治疗除支持治疗外无特殊治疗.法布里病(弥漫性躯体血管角化瘤；-半乳糖苷酶 A 缺乏)罕见的,家族性,X-连锁,因葡萄糖脂(-半乳糖神经酰胺积聚在许多组织中而引起的脂代谢障碍.法布里(Fabry)病是因为溶酶体酶 -半乳糖苷酶 A 功能缺乏所致,此酶为神经酰胺三己糖苷的正常分解代谢所需.诊断男性病人诊断的主要依据是躯干底部的典型皮损(角化瘤).病人可有角膜混浊,发热,四肢末端烧灼性疼痛.病人可死于肾衰,高血压或其他血管疾病引起的心脏或中枢并发症.产前诊断可以通过羊膜或绒毛囊穿刺测定半乳糖苷酶的活性.女

7、性杂合子病人通常无症状,但常会有角膜混浊,此为疾病的轻型表现.治疗支持治疗,特别对发热或疼痛的病人,输入酶进行替换治疗正在研究中,实验证明是无效的,但大剂量酶治疗的效果尚待论证.肾移植对肾衰的病人有效.沃尔曼病3(胆固醇酯水解酶缺乏)常染色体隐性遗传,特征是肝,脾肿大,腹胀及在生后 1 周内出现肾上腺钙化.沃尔曼(Wolman)病和胆固醇酯贮积病(见下文)为等位基因(同一基因缺陷的主要表型),两者都因编码胆固醇水解酶的基因缺陷所致.大量的中性脂特别是胆固醇脂和甘油三酯在身体组织内积聚.诊断主要依靠临床特征及皮肤的成纤维细胞,淋巴细胞或其他组织细胞培养检测有无脂酶的缺乏.无特殊治疗,多于生后6

8、个月内死亡.胆固醇酯贮积病(胆固醇酯水解酶缺乏)极罕见的常染色体隐性遗传性疾病,特征是肝脾肿大,胆固醇酯和甘油三酯沉积于肝,脾,淋巴结和其他组织的溶酶体内.胆固醇酯贮积病和沃尔曼病密切相关(见上文),常见有高脂蛋白血症和早发性冠心病,诊断依靠临床特征和在肝组织活检标本及皮肤的成纤维细胞,淋巴结和其他组织中有脂酶缺乏的依据,产前诊断依据羊水培养有脂酶缺乏.病人可无症状.无特殊治疗.最近,由 HMG-CoA 还原酶抑制剂所诱导的抑制胆固醇的合成显示可降解血浆 LDL 水平.据报道消胆胺结合低胆固醇饮食可改善症状.脑腱黄瘤病(van Bogaert 病)一种罕见的脂代谢障碍,为隐性遗传,特征是进行性

9、共济失调,痴呆,白内障和腱黄瘤.胆甾醇(二氢胆固醇)在中枢,肺,血液和黄色瘤中的浓度增高,肝酶(27-羟化酶)可分解在胆酸合成旁路中的羟甾胆醇,此酶的缺乏引起了胆固醇在脑,胆黄色瘤等很多组织中积聚.尽管血浆总胆固醇水平偏低或正常,早发性冠心病依然存在.30 岁后会出现进行性残疾.治疗用鹅二醇(鹅脱氢胆酸)0.51.5g/d 口服,此药可抑制正常胆酸的合成,减少胆固醇的形成,防止疾病的进一步恶化.-谷固醇血症和黄色瘤(植物固醇血症)一种罕见的家族性遗传性疾病,特征是植物胆固醇在血液和组织中积聚,从而引起腱和结节的黄色瘤,早发性冠心病及红细胞形态异常.据报道食物中的 -谷固醇在小肠中吸收增加而在胆

10、汁及粪便中排出减少,无明确的生化缺陷.治疗主要是降低富含植物胆固醇(如植物油)的摄入,给予消胆胺树脂以促进胆固醇排出.4雷弗素姆病(植烷酸贮积病)一种罕见的家族性植烷酸代谢障碍,为隐性遗传,特征是周围神经炎,中枢性共济失调,色素性视网膜炎,脑脊液蛋白增高,骨和皮肤的改变不常见.本症因 -氧植烷酸酶缺乏所致,它是植烷酸的代谢酶,此酶缺乏引起植烷酸在血浆和组织中积聚 (见表 179-4).治疗主要是保持血浆低水平植烷酸,例如无植烷酸饮食(无叶绿素),以此阻止疾病的恶化和预防复发,通过系列的血浆除去法亦能降低植烷酸水平.其他脂沉积症几种罕见的遗传性脂沉积症可以通过组织培养,酶检测等复杂的技术而得以诊

11、断,最常见的病种已见描述,可以通过羊水或绒毛膜取样进行产前诊断.泰-萨(Tay-Sachs)氏病(神经节苷脂沉积症 GM2 ),它的特征是发病率年龄较早,有进行性的智能发育障碍,瘫痪,痴呆,失明,视网膜有樱桃红点,34 岁前死亡.这种隐性遗传性疾患多发源于东欧的犹太人家族,它是由己糖胺酶 A 缺乏从而引起神经苷脂(复杂鞘脂沉积病)在脑中积聚所致.普通(GM1 )神经节苷脂症,是一种婴儿型疾患,它因神经节苷脂 GM1 在 神经系统积聚所致,病人多于2 岁前死亡.硫酸(脑苷)脂沉积症(异染色性脑白质病),因脑苷脂硫酸脂酶缺乏,从而引起异染脂在脑白质,周围神经,肾,脾和其他内脏器官中沉积,它的特征是 2 岁前出现进行性的瘫痪和痴呆,10 岁时死亡.半乳糖脑苷脂沉积症,又称克拉贝病或球样细胞性脑营养不良,是婴儿一种致死性疾患,特征是进行性智力障碍,瘫痪,失明,耳聋及假延髓瘫痪,家族中有缺乏半乳糜神经酰胺酶的病史.