依诺肝素钠说明书翻译.doc

1、1核准日期：2009年8月12日修改日期：依诺肝素钠注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语：椎管内血肿。当实施椎管内麻醉（脊麻和硬膜外麻醉）或椎管穿刺时应注意，使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人，有可能引起椎管内血肿，导致长期甚至永久性瘫痪，以上事件很少发生。放置硬膜外导管或反复硬膜外穿刺，合并使用影响止血功能的药物，如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂或其它抗凝药物等，血肿发生率可能会更高。此种情况，应监测病人神经损害的症状和体征，如发现有可能损伤神经，应紧急处理。医生在对此类病人实施椎管内干预（麻醉或穿刺）时，应进行利弊权衡。【药品名称】通用名称：依诺肝

2、素钠注射液商品名称：克赛 Clexane英文名称：Enoxaparin Sodium Injection汉语拼音：Yinuogansuna Zhusheye【成份】化学名称：依诺肝素钠(低分子肝素钠) 化学结构式：分子量：3500至5500道尔顿辅料：注射用水【性状】本品为无色或淡黄色的澄明液体。 【适应症】22000 Axa IU 和 4000 Axa IU 注射液: 预防静脉血栓栓塞性疾病 (预防静脉内血栓形成) ，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。 6000 Axa IU, 8000 Axa IU 和 10000 Axa IU 注射液: 治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床

3、症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞。 治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心肌梗死，与阿司匹林合用。 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。 治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死,与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联用。 【规格】 （1）0.2ml :2000 AxaIU （2）0.4ml: 4000 AxaIU （3）0.6ml: 6000 AxaIU （4）0.8ml :8000 AxaIU （5）1.0ml :10000 AxaIU 【用法用量】预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素；血液透析体

4、外循环时为血管内途径给药；对于 ST 段抬高型急性心肌梗死，初始的治疗为静脉注射，随后改为皮下注射治疗。 本品为成人用药 禁止肌内注射 每毫升注射液含 10000 AxaIU，相当于 100mg 依诺肝素。每毫克（0.01ml）依诺肝素约等于 100 AxaIU。 皮下注射技术: 根据患者体重调整依诺肝素的注射剂量，注射前需将多余量排出，而在注射之前无需排出注射器内的气泡。预装药液注射器可供直接使用。应于患者平躺后进行注射。应于左、右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。 注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指和食指将皮肤捏起，并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。 只用于

5、治疗ST段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术：通过静脉通路给予依诺肝素，不能与其他药物混合或同时注射。为避免依诺肝素与其他药物混合，应在给予依诺肝素的前后，使用足量的生理盐水或葡萄糖溶液冲洗静脉通路以清除其它药物。依诺肝素和0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液合用是安全的。 初始3000AxaIU的静脉给药对于初始3000AxaIU的静脉给药，用预填充的依诺肝素，注射器内保留3000AxaIU（0.3ml），排出多余的液体。可将3000AxaIU的剂量直接注射入静脉血管内。冠脉血管成形术的额外静脉负荷剂量： 如果最后一次皮下给药在囊球扩张前 8 小时以上，冠脉血管成形术患者需要额外的30AxaIU/

6、kg 静脉给药。为了确保该小注射量的准确性，推荐稀释药物至300AxaIU/ml。为了得到 300AxaIU 的溶液，使用 6000AxaIU 的预填充依诺肝素钠注射液，推荐使用50ml 输液袋使用例如生理盐水（0.9%）或 5%葡萄糖溶液进行如下操作：3用注射器从输液袋中取出 30ml 溶液弃除。注入全部 6000AxaIU 依诺肝素钠预填充注射液到剩余 20ml 溶液的输液袋中。轻轻混合输液袋中药物。用注射器吸取所需的稀释液用于静脉注射。稀释完全后，根据如下公式计算稀释体积 ml=患者体重 kg*0.1或用下表得出所需注射液的体积。推荐在使用前制备稀释液。在稀释完成后静脉给药注射体积体重

7、需要剂量（30IU/kg） 稀释到300IU/ml时需注射体积Kg IU ml45 1350 4.550 1500 555 1650 5.560 1800 665 1950 6.570 2100 775 2250 7.580 2400 885 2550 8.590 2700 995 2850 9.5100 3000 10一般建议由于肝素有诱导血小板减少症（HIT）的风险，因此治疗期间需常规监测血小板计数。应严格遵循推荐剂量或遵医嘱。 在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病 当患者有中度血栓形成危险时（如腹部手术），本品推荐剂量为 2000 AxaIU (0.2 ml) 或 4000 AxaIU

8、(0.4 ml), 每日一次皮下注射。在普外手术中，应于术前 2 小时给予第一次皮下注射，当患者有高度血栓形成倾向时（如矫形外科手术），本品推荐剂量为术前 12 小时开始给药，每日一次皮下注射 4000 AxaIU (0.4 ml)。 在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及 经皮冠脉腔内成形术 时，应特别注意给药间隔，见特殊警告。依诺肝素治疗一般应持续 7 至 10 天。某些患者适合更长的治疗周期,若患者有静脉栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。在矫形外科手术中，连续 3 周，每日一次给药 4000 AxaIU 是有益的。 在内科治疗患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病 4依诺肝素推荐

9、剂量为每日一次皮下给药 4000 AxaIU (0.4 ml)。依诺肝素治疗最短应为 6天，直至患者不需卧床为止，最长为 14 天。 治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重任何不确定的深静脉血栓应通过适当的检查尽快确诊。用法和剂量：依诺肝素可用于皮下每日一次注射 150 AxaIU/kg 或每日两次 100 AxaIU/kg。当患者为复杂性栓塞性疾病时，推荐每日两次给药 100 AxaIU/kg。在体重高于 100kg 或低于 40kg 的患者中，依诺肝素的剂量尚无评价。对于体重高于100kg 的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于 40kg 的患者，出血的风险可能增加。对

10、于这些病人必须进行特殊的临床监测。深静脉血栓治疗期间：除非有禁忌，依诺肝素应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过10天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的（见4.4部分使用注意事项：血小板监测）。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗 皮下注射依诺肝素推荐剂量为每次 100 AxaIU/kg，每 12 小时给药一次，应与阿司匹林同用(推荐剂量：最小负荷剂量为 160mg，之后每日一次口服 75 至 325 mg )。 一般疗程为 2 至 8 天，直至临床症状稳定。 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成 推荐剂量为 100 Axa IU/kg

11、。对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量,即双侧血管通路给予依诺肝素 50 Axa IU/kg 或单侧血管通路给予 75Axa IU/kg。应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予依诺肝素钠。上述剂量药物的作用时间一般为 4 小时。然而，当出现纤维蛋白环时，应再给予 50 至 100 Axa IU/kg 的剂量。 与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗（PCI ）联用，治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死在初始静脉注射给予 3000 AxaIU 后的 15 分钟内皮下给药 100 AxaIU/kg，随后每隔 12 小时皮下注射一次 100 AxaIU/kg（最初两次皮下注射剂量最大为 10 00

12、0AxaIU）.首剂依诺肝素应在溶栓治疗前15分钟至溶栓治疗（无论是否有纤维蛋白特异性）后30分钟之间给予。推荐疗程为8天，或使用至出院（未到8天）。合并用药：应在症状出现后尽早给予阿司匹林，维持剂量为每日口服75至325 mg，至少30天，除非有其它指征。行冠脉血管成形术患者：如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前不到8小时，则不需再次给药.如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前8小时以上，则需静脉给予30AxaIU/kg剂量的依诺肝素。为了提高给药剂量的准确性，推荐将药物稀释到300 Axa IU/ml（见只用于治疗ST段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术部分的描述）。75 岁或以上

13、的患者，在治疗 ST 段抬高型急性心肌梗死时不应给予静脉负荷剂量注射。应给予每隔 12 小时皮下注射 75AxaIU/kg 剂量（最初两次注射最大剂量为 7500 AxaIU剂量）。5【不良反应】已有超过 15 000 名患者在临床研究中接受依诺肝素治疗，由此对依诺肝素进行了评估。包括在 1776 名有血栓栓塞性并发症风险的骨科或腹部手术患者中用于预防深静脉血栓；在 1169 名严重活动受限的急性内科疾病患者中用于预防深静脉血栓；559 名用于治疗伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓患者；1578 名用于治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心梗（MI）患者；10 176 名用于治疗急性 ST 段抬高型心肌

14、梗死（STEMI）患者。在这些临床试验期间，依诺肝素钠的用法用量根据适应症的不同而有所不同。手术后的或严重活动受限的急性内科疾病患者，用于预防深静脉血栓的依诺肝素钠给药剂量为 40 mg 皮下注射每日 1 次。在伴有或不伴有肺栓塞（ PE）的深静脉血栓（ DVT）的治疗中，患者接受每 12 小时 1 次 1 mg/kg 皮下注射依诺肝素，或每日 1 次 1.5 mg/kg 皮下注射依诺肝素。在治疗不稳定性心绞痛和非 Q 波心肌梗死的临床研究中，依诺肝素钠的剂量为每 12小时 1 次 1 mg/kg 皮下注射，在急性 ST 段抬高型心肌梗死的临床研究中，依诺肝素钠给药方案为 30 mg 静脉快速

15、给药，随后每 12 小时 1 次 1 mg/kg 皮下注射。这些临床研究中观察到的及上市后经验报告的不良反应如下：发生率的定义如下：非常常见（ 1/10）；常见（ 1/100 到 400 G/L此外的上市后经验：罕见：伴有血栓症的免疫-过敏性血小板减少症病例；在一些病例中，血栓症合并了器官梗死或肢体缺血（参见注意事项 ：血小板计数的监测）。其它临床相关不良反应根据系统器官类别、发生率分类、严重程度的降序，下表中包括所有适应症的不良反应。器官类别 所有适应症免疫系统异常 常见：过敏反应罕见：过敏/过敏样反应肝胆异常 非常常见：肝酶增高（主要为转氨酶*）皮肤和皮下组织异常 常见：荨麻疹、瘙痒、红斑

16、不常见：大疱性皮炎一般疾病和给药部位情况常见：注射部位血肿、注射部位疼痛、其它注射部位反应*不常见：局部刺激；注射部位皮肤坏死辅助检查 罕见：高钾血症*：如注射部位水肿、出血、超敏反应、炎症、肿块、疼痛或反应（NOS）*：转氨酶水平 正常上限的 3 倍此外的上市后经验： 皮肤和皮下组织异常罕见：7- 皮肤血管炎、皮肤坏死通常出现在注射部位（这些现象之前通常会发生紫癜或红斑、浸润和疼痛）。必须停止依诺肝素钠治疗。- 注射部位结节（炎性结节，非依诺肝素的囊性包裹）。数天后可消退，不应该导致治疗停止。【禁忌】下列情况禁用本品： - 对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏 - 出血或严重

17、的凝血障碍相关的出血（与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外） - 有严重的 II 型肝素诱导的血小板减少症史，无论是否由普通肝素或低分子肝素导致（以往有血小板计数明显下降） - 活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤 - 临床显著活动性出血- 脑出血- 由于缺乏相关数据，除需要透析的特殊病例，有严重肾功能衰竭患者（测量体重，按 Cockcroft 公式，肌酐清除率约 30ml/min（见【注意事项】）。对于严重肾功能衰竭患者，应使用普通肝素。- 接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉。本品不推荐用于下列情况： - 急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴意识障碍。如果是由于栓塞

18、引起的卒中，不能在事件发生 72 小时内注射依诺肝素。无论是脑卒中的病因，梗死面积或临床严重程度，依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立。- 轻到中度肾功能损害（肌酐清除率在 30-60ml/min） - 难以控制的动脉高压 - 急性感染性心内膜炎（一些栓塞性心脏疾病除外）另外，本品在与药物合用时需谨慎(见【药物相互作用】)。有任何疑问请咨询医师或药师 【注意事项】用药注意事项在下述情况中应小心使用本品：止血障碍、肝肾功能不全患者，有消化道溃疡史，或有出血倾向的器官损伤史，近期出血性脑卒中，难以控制的严重高血压，糖尿病性视网膜病变；近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉(见【注

19、意事项】)。与所有抗凝药合用时，将发生出血（见不良反应）。如果发生出血，应立即查明出血原因并给予适当干预。 在老年患者特别是80 岁的患者，未发现预防剂量的低分子肝素引起出血事件增加，而治疗剂量时则可引起出血并发症。建议密切观察。 肾功能不全患者： 在应用低分子肝素治疗前，需评估肾功能，特别是 75 岁及以上老年人，主要利用Cockcroft 公式以及近期测定的体重确定肌酐清除率（Clcr）评估。8男性患者：Clcr=（140-年龄）体重/（0.814血清肌酐），此处年龄单位为“岁”，体重为 kg，血清肌酐为 mol/l.对于女性患者，需将此公式结果乘以 0.85。当血清肌酐单位为 mg/ml

20、 时，此数值需乘以 8.8。在肾功能损害的患者，用低分子肝素的暴露量增加导致出血危险性增大，所以在严重肾功能不全患者（肌酐清除率约为 30ml/min）需调整用药剂量，推荐剂量：预防：每日一次 2000 AxaIU；治疗剂量：每日一次 100 AxaIU/kg。中度及轻度肾功能不全患者，建议治疗时严密监测。 肝功能不全患者：应给予特别注意。 低体重患者（女性 45kg，男性57kg）应用预防剂量的低分子肝素时的暴露量增加，导致出血危险性增大，应严密监测。 实验室检查- 血小板监测肝素诱导的血小板减少症（HIT）治疗期间存在出现严重的，有时为血栓性，肝素诱导的血小板减少症（主要报道为普通肝素，低

21、分子量肝素较少见）的风险，此主要为免疫源性，称为 II 型 HIT。由于存在血小板减少风险，无论因何适应症使用或使用何种剂量，都应进行血小板计数监测。需在给药前或初始治疗后 24 小时内进行血小板计数，并在治疗期间一周监测两次。当血小板计数小于 100 000/mm3和/或在两次连续计数间血小板下降达 30%-50%，则应怀疑为肝素诱导的血小板减少症。肝素诱导的血小板减少症主要发生在肝素治疗 5-21天（约在治疗 10 天后为发生高峰期）。如果既往有肝素诱导的血小板减少症病史，则可能会较早发生，也有在治疗 21 天后发生的少数报道。因此开始治疗前，需详细系统地询问患者相关病史。而且，当再次使用

22、肝素时，复发血小板减少症的风险可能持续几年甚至长期。在所有病例中，肝素诱导的血小板减少症的发生是一个紧急情况，需要专家的建议。血小板计数明显的下降（基线值的 30%-50%）是一个警告，即使之前血小板计数达到临界水平。如果观察到血小板计数的下降，则需对所有病例进行检查：1）立即证实血小板计数，2）如果证实血小板数下降，甚至血小板下降有所增加，在没有其他明确原因存在时，应中止肝素治疗。为了在体外进行血小板聚集率检测以及免疫检查，利用柠檬酸盐试管采集样本。但是，在此情况下，立即采取的措施并不是基于体外血小板聚集率或免疫检查结果，因为只有一些特殊实验室才能常规做这些检查，而且最理想也是在几小时后取得

23、结果。然而，这些检查对于辅助诊断并发症是必需的,因为如果继续肝素治疗,血栓风险会很高。3） 预防和治疗肝素诱导的血小板减少症相关的血栓并发症。如果继续抗凝治疗是必须的，则需将肝素替换为其他类别的抗凝药物，如达那肝素钠或水蛭素，但无论治疗还是预防的剂量均需个体化。- 肝素替换为口服抗凝药临床观察和实验室检查将加强口服抗凝药疗效的监测。由于口服抗凝治疗达到最佳疗效前有段间隔期，因此肝素治疗应继续按固定剂量治疗，目的是在两次连续检查期间，国际标准化比值（INR）值保持在预期的治疗范围。- 抗 Xa 因子活性的监测9由于很多临床研究显示，根据体重调整低分子肝素剂量，其疗效在实验室并没有特别的监测，用于

24、低分子肝素治疗有效性评价的实验室检查尚未建立。但是，实验室检查，如抗 Xa 因子活性的监测，也许在某些临床存在用药过量危险时，对于出血风险的管理有一定的作用。这些情况主要发生在低分子肝素用于治疗时以下患者的给药：1）轻到中度的肾功能衰竭患者（按 Cockroft 公式计算，肌酐清除率约 30ml/min 到 60 ml/min）。由于低分子肝素不同于普通肝素，主要是通过肾脏清除，任何肾功能衰竭疾病均能导致相对用药过量（【禁忌症】）；2）体重过高或过低（消瘦甚至恶病质，肥胖）；3）不明原因的出血。相反，如果低分子肝素治疗遵循治疗建议（特别是治疗疗程），在预防性用药或血液透析时可不推荐实验室监测。

25、为确定重复给药后可能存在的肝素累积效应，建议如果可以，在血药浓度高峰采集血样（根据收集的数据）例如每天两次皮下注射时，在第三次注射后约 4 小时采集。通过重复 Xa 因子活性以确定血肝素水平，如每隔 2 到 3 天检查一次,需根据个别情况和前次测定结果，可能需考虑调整低分子肝素剂量。每种低分子肝素以及每种给药方式不同其抗 Xa 因子活性不同。根据收集的数据，在依诺肝素 100AxaIU/kg 每天两次注射的第 7 次注射后 4 小时,测定平均值（标准差）为 1.200.17 AXaIU/ml。在临床实验期间的抗 Xa-活性测定的平均值是利用荧光法测定（酰胺分解法）测定的。- 活化部分凝血活酶时

26、间（aPTT）一些低分子肝素中度增加 aPTT，由于未建立临床相关性，采用该检测进行治疗效果监测是没有意义的。以下情况需进行治疗监测：1）肝功能不全2）胃肠道溃疡史或任何其它器官可能出血的损伤，3）脉络视网膜血管疾病4）大脑或脊髓手术后5）腰椎穿刺：主要是考虑可能有脊髓出血风险，因此尽可能延期6）与影响凝血的药物合用（见【药物相互作用】）在所有病例中，都应严格遵守医嘱 特殊警告: 禁止肌内给药 远离儿童放置 出血风险必须遵循推荐用药方法（治疗剂量和治疗疗程）。未完全遵循这些建议将有可能导致出血，特别是在具有高风险的患者中（老年人，伴肾功能衰竭患者，等）。曾有报道以下的严重出血事件：-老年受试者

27、，特别是存在由于年龄相关的肾功能损伤。-肾功能衰竭患者-体重低于 40kg。由于生产过程、分子量、抗 Xa 活性及剂量等不同，不同的低分子肝素不可互相替代使用。应特别注意并遵守相应产品的使用方法。当有肝素诱导的血小板减少症病史的患者使用本品时，应特别小心。 10-治疗时间超过了推荐的平均 10 天疗程。-没有遵循推荐的用药方法（特别是治疗时期及在治疗时没有根据体重进行剂量调整）-与增加出血风险的药物合并用药（见【药物相互作用】）需对老年患者和（或）合并有肾功能衰竭患者以及治疗期延长超过 10 天的患者进行严密监测。检测药物蓄积时，需在某些情况下测定抗 Xa 活性。 肝素诱导的血小板减少症风险（

28、HIT）：应用低分子肝素治疗（治疗剂量或预防剂量）患者出现以下血栓并发症时：-所治疗的血栓加重-静脉炎-肺栓塞-下肢急性缺血-或心肌梗死或缺血性脑卒中应怀疑出现肝素诱导的血小板减少症并紧急检查血小板计数 蛛网膜下腔/硬膜外麻醉: 与其它抗凝剂相同，在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉中，同时使用低分子肝素，有椎管内血肿导致长期或永久性瘫痪的报导。当使用本品剂量低于每日一次 4000 AxaIU 时，以上事件非常罕见。当术后保留硬膜外导管时，可能增大出现上述症状的危险。须进行神经学监测。外伤或反复穿刺也可增加以上事件的发生。应于使用低分子肝素每日剂量低于 4000 IU， 10-12 小时后或较高剂量（10

29、0 Axa IU/kg 每日两次或 150 Axa IU/kg 每日一次），24 小时后拔除导管。 应于导管拔除 2 小时后再次给药。应加强警惕并进行神经学监测。如紧急诊断为神经性血肿，治疗应包括脊髓减压。 心脏瓣膜修复手术 在此类患者中没有足够的使用低分子肝素预防血栓形成的安全性及有效性研究资料。在此类患者中，不建议使用本品。 冠脉血管成形术在不稳定心绞痛，非 Q 波型心肌梗死以及 ST 段抬高的急性心肌梗死患者，在冠脉血管成形术期间为了将出血风险降到最低，应严格遵循推荐的依诺肝素注射液给药间隔。在冠脉血管成形术后血管穿刺部位的止血是非常重要的。如果使用了封堵器，可立即拔除鞘管。如果是人工压迫止血法，则需在最后一次皮下或静脉注射依诺肝素后 6 小时后拔除鞘管。如果持续进行依诺肝素治疗，则下一次给药应在鞘管拔除 6 至 8 小时以后。需观察穿刺部位有无出血和血肿迹象。须在医师指导下使用本品 未向医师咨询不可擅自停药 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠动物实验研究并没有关于依诺肝素致畸的证据。由于在动物中没有任何致畸性，预期在人群中也没有类似效应。目前，在两种系间比较研究发现对人类有致畸作用的物质被证实对动物也有致畸作用。