纳洛酮冷冻干燥程序设定.doc

1、纳洛酮冷冻干燥程序设定问题一：2010.9.25前生产的 2批1、预冷：降温 3h左右到40，再保温 2h；2、用 18h从40升温至20；再保温 2h3、用 10h从20升温至 0，再保温 2h；4、用 8h从 0升温至 30，再保温 4h；5、充氮：在 30保温 4h中，保温 2h后充氮 1次，保温 3h后充氮 1次，保温4h后充氮 1次，每次充氮 3kg.6.压塞时真空度 1.5Pa7. 压塞后出箱前曾对洁净区进行清场，且开空调制冷等（目的是为下一批次生产争取 1天的时间）（备注：整个冻干过程用时 49h。充氮的目的主要置换冻干机干燥箱腔体内的空气，以至在冻干结束时达到去除水珠挂瓶壁问题

2、，但未达到目的。 ）2010年 9月 26日生产的 1批变化因素有（红色表示）1、预冷：降温 3h左右到40，再保温 2h；（5h）2、用 18h从40升温至20，再保温 2h；(20h)3、用 10h从20升温至 0，再保温 2h；(12h)4、用 8h从 0升温至 30，再保温 4h，然后降温至 20，用时 1.5 h。(13.5h)5、在保温、降温 5.5h过程中一直通过渗气阀充氮6. 压塞时真空度 179.5 Pa7. 压塞后出箱前未对洁净区进行清场，且未开空调制冷等（备注：整个冻干过程用时 50.5h。充氮的目的主要置换冻干机干燥箱腔体内的空气，以至在冻干结束时达到去除水珠挂瓶壁问题

3、，但达到目的。 ）问题二：1. 成品储存一定时间后 PH值上升，含量下降，同时伴随着杂质峰增多。解决方法：加了 6个 ppm的 EDTA作抗氧剂作稳定剂。加 EDTA后产品的含量是否会下降，PH 值是否仍会上升，尚待观察。预 冻要 点 ：1、 预 冻 的 目 的 也 是 为 了 固 定 产 品 ， 以 便 在 真 空 下 进 行 升 华 。 如 果 没 有 冻 实 。则 抽 真 空 时 产 品 会 冒 出 瓶 外 来 ， 没 有 一 定 的 形 状 ； 如 果 冷 的 过 低 ， 则 不 仅 浪费 了 能 源 和 时 间 ， 而 且 对 某 些 产 品 还 会 降 低 存 活 率 。2、 预

4、冻 之 前 应 确 定 三 个 数 据 。 其 一 是 预 冻 的 速 率 ， 应 根 据 产 品 不 同 而 试 验出 一 个 最 优 冷 冻 速 率 。 其 二 是 预 冻 的 最 低 温 度 ， 应 根 据 改 产 品 的 共 熔 点 来 决定 ， 预 冻 的 最 低 温 度 应 低 于 共 熔 点 的 温 度 。 其 三 是 预 冻 的 时 间 ， 根 据 机 器 的情 况 来 决 定 ， 保 证 抽 真 空 之 前 所 有 产 品 均 已 冻 实 。 不 致 因 抽 真 空 而 冒 出 瓶 外 ，冻 干 箱 的 每 一 板 层 之 间 ， 每 一 板 层 的 各 部 分 之 间 温

5、差 越 小 ， 则 预 冻 的 时 间 可以 相 应 缩 短 ， 一 般 产 品 的 温 度 达 到 预 冻 最 低 温 度 之 后 1 2 小 时 即 可 开 始 抽真 空 升 华 。3、 降温 3h左右到40，再保温 12h 即 可 开 始 抽 真 空 升 华 （ 我 方 产 品 纳洛 酮 ） 。升华干燥（第一阶段）要点：1、用 11h从40升温至 -25，再保温 2h（ 我 方 产 品 纳 洛 酮 ） 。2、当冻干箱内的真空度降至 10Pa（可根据制品要求而定）以下，就可以开始给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在 10-30Pa（0 .1 0.3 毫 巴 ） 之间最

6、有利于热量的传递，利于升华的进行。压 强 低 当 然 有 利 于 产 品 内 冰 的 升 华 。 但 由 于 压 强 太 低 时 对 传 热 不 利 ， 产品 不 易 获 得 热 量 ， 升 华 速 率 反 而 降 低 。 实 验 标 明 ： 在 冻 干 箱 的 压 强 低 于0.1 毫 巴 时 ， 气 体 的 对 流 传 热 小 到 可 以 忽 略 不 计 ； 而 压 强 大 于 0.1 毫 巴（ 即 冻 干 箱 的 真 空 度 ） 时 ， 气 体 的 对 流 传 热 就 明 显 增 加 。 在 同 样 的 板 层 温 度下 ， 压 强 高 于 0.1 毫 巴 时 ， 产 品 容 易 获 得

7、 热 量 ， 因 而 升 华 速 率 增 加 。 但 是 ，当 压 强 太 高 时 ， 产 品 内 冰 的 升 华 速 率 减 慢 ， 产 品 吸 热 量 降 减 少 。 于 是 产 品 自身 的 温 度 上 升 ， 当 高 于 共 熔 点 温 度 时 ， 产 品 将 发 生 熔 化 ， 造 成 冻 干 失 败 。冻 干 箱 的 合 适 压 强 一 般 认 为 是 在 0.1 0.3 毫 巴 之 间 ， 在 这 个 压 强 范 围内 ， 既 利 于 热 量 的 传 递 又 利 于 升 华 的 进 行 。 超 过 0.3 毫 巴 时 ， 产 品 可 能 熔化 ， 此 时 应 发 出 真 空 报

8、警 信 号 ， 切 断 对 产 品 的 加 热 ， 甚 至 启 动 冷 冻 机 对 冻 干箱 进 行 降 温 ， 以 保 护 产 品 不 致 发 生 熔 化 。4、干燥速率：每瓶内的装量（正常的干燥速率大约为 1mm/h）5、第一阶段干燥结束可以通过以下现象判断：（1）干燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。（2）产品温度上升到接近产品共溶点的温度。（3）冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变。当关闭干燥室与冷凝器之间的阀门时，压强上升速率与渗漏相压器近（需要预先检查渗漏的速率） 。通常在此基础上还要延长 30分钟到 1小时的时间再转到第二步干燥，以保证没有残留的冰。解析干燥（第

9、二阶段）要点：1、-20升温至 30要？h，再保温 46 h（ 我 方 产 品 纳 洛 酮 ）2、解析干燥也称第二阶段干燥。在第一阶段干燥结束后，产品内还存在 10%左右的水分吸附在干燥物质的毛细管壁和极性基团上，这一部分的水是未被冻结的。3、为了改进冻干箱传热，使产品温度较快地达到最高允许温度，以缩短解析干燥阶段时间，要对冻干箱内的压强进行控制，控制的压强范围在1530Pa（0 .150 .3 毫 巴 ） 之 间 。 产品温度到达许可温度之后，为了进一步降低产品内的残余水份含量，需要恢复高真空度，同时，冷凝器由于负荷减少也达到了极限低温，这样冻干箱和冷凝器之间水蒸气压力差达到了最大值。这种状

10、况非常有利于产品内残余水份的逸出。4、产品温度到达许可温度之后，一般过程再维持需要 4-6小时5、把制品温度加热到其允许的最高温度以下（产品的允许温度视产品的品种而定，一般为 25-40左右。病毒性产品为 25，细菌性产品为 30，血清、抗菌素等可高达 40） ，维持一定的时间（由制品特点而定） ，使残余水分含量达到预定值，整个冻干过程结束。6、是否结束冻干的判断方法如下：产品温度已达到最高许可温度，并在这个温度保持 2h 以上的时间；关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门，注意观察冻干箱的压力升高情况（这时关闭的时间应长些，约 30-60s） 。如果冻干箱内的压力没有明显的升高，则说明干燥已基本完成，可以结束冻干。如果压力有明显升高，则说明还有水份逸出，要延长时间继续进行干燥。直到关闭冻干箱冷凝器之间的阀门之后无明显上升为止。2010年 9月 25日