抗心律失常药物的分类,作用机制及不良反应 (1).doc

1、1抗心律失常药物的分类，作用机制及不良反应1 药物简介 英文名称：antiarrhythmic drugs抗心律失常药是一类用于治疗心脏节律紊乱的药物。随着对心脏电生理特性以及抗心律失常药物作用机制的了解，使心律失常的药物治疗有了较大的进展。心律失常是心动频率和节律的异常，它可分为快速型与缓慢型二类。缓慢型心律失常可用阿托品或拟肾上腺素类药物治疗。快速型心律失常比较复杂，它包括房性期前收缩、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动快速及心室颤动等。本章主要讨论治疗快速型心律失常的药物。2 病理机制 心脏心肌细胞大致可分为两类。一类为工作细胞，包括心房及心室肌，

2、主要起机械收缩作用，并具有兴奋性及传导性。另一类为自律细胞，具有自动产生节律的能力，也具有兴奋性和传导性。这些特殊分化的细胞同时组成了特殊的传导系统，包括窦房结、心房传导束、房室结（房室交界区）、房室束和浦肯野纤维。细胞膜电位1.静息电位 指心肌细胞处于静息状态呈现的膜内为负、膜外为正的电位状态，又称为极化状态，其形是由于钠通道关闭，钾通道开放，胞内高钾，静息时主要对 K+有通透性的结果。2.动作电位 当心肌细胞受刺激而兴奋时，发生除极和复极，膜电位升高，到达阈电位后，便产生动作电位。以心室肌细胞为例，整个动作电位可分为：O 相：为除极过程。膜快钠通道开放，大量 Na陕速内流引起除极，甚至使极

3、化动作电位从静息状态时-90mv 迅速上升到+30mv.除极相很短暂，约为 12ms.1 相：为快速复极初期，主要由于 K+的短暂外流，C1-内流所致。膜电位由+30mV 迅速下降型 Omv 左右。2 相：为缓慢复极期，膜电位基本停滞在 0mv 左右，又称平台期。此期主要由于 Ca2+和少量 Na+缓慢内流，同时伴少量 K+缓慢外流和 Cl-内流所致。23 相：为快速复极末期，由于 K+快速外流引起。4 相：复极完毕，心室肌细胞即为静息期。此期由于 Na+，K+-ATP 酶的作用，细胞泵出 Na+而摄入 K+，恢复静息电位的离子分布。在自律性的心肌细胞如窦房结、房室结、房室束及浦肯野纤维，在达

4、到最大舒张电位后，便自动地缓慢除极，膜电位上升，当达到阈电位时，再次产生动作电位和兴奋。电生理特性1.兴奋性 兴奋性是心肌受刺激后产生动作电位的能力。兴奋性高低可用刺激的阈值作指标，阈值大表示兴奋性低，阈值小表示兴奋性高。心肌细胞膜动作电位各时相中兴奋性不同，可产生有效不应期、相对不应期及超常期等周期性兴奋性改变。2.自律性 窦房结、房室结和房室传导系统均为自律性细胞，即达 4 相最大舒张电位后，能缓慢自动除极，达阈电位后即发生动作电位。这是由于此类细胞在 4 相电位时尚有 K+缓慢外流，Na+或 Ca2+缓慢内流所致。自律性受自动除极速度、最大舒张电位和阈电位影响。根据 O 相除极化的速度和

5、幅度，又可将其分为快反应自律细胞和慢反应自律细胞，前者包括心房传导组织、房室束及浦肯野纤维（非自律性的心房肌，心室肌细胞属快反应细胞），后者包括窦房结及房室结。二类细胞最主要的区别在于快反应细胞的自律性主要由于 Na+内流所产生，而慢反应细胞则由 Ca2+内流所产生。3.传导性 动作电位沿细胞膜扩布的速度可作为衡量传导性的指标。由于各种心肌细胞的传导性高低不等，因此，兴奋在上述各个部分扩布的速度也不相等。同一细胞传导速度受多种因素影响，其中以影响静息电位（或最大舒张电位）与兴奋阈电位，使其差值改变的因素，对传导速度影响最大。动作电位 0 相除极化速率决定传导性，快反应自律细胞 O相除极化是由

6、Na-内流决定，慢反应自律细胞 O 相除极化是由 Ca2+内流决定，一般膜电位大，0 相上升快，振幅大，传导速度快，反之，则传导慢。因而阻滞 Na+内流或 Ca2+内流都可抑制传导。电生理学机制心律失常主要是由于冲动形成异常和冲动传导异常，或两者兼有。1.冲动形成异常自律性增高 自律性与 4 期舒张除极化速度、最大舒张电位及阈电位有关。4 相舒张除极化速度加快，阈电位下移或最大舒张电位变小，即与阈电位的差距减小，则自律性增高。如交感神经兴奋，4 相 K+外流减少，促进 Na+、Ca2+内流，使 4 相舒张除极化速度加快；心肌缺血缺氧时，心肌能量供应不足，Na+-K+ 泵功能不全，使细胞内失 K

7、+，最大舒张电位变小，同时 4 相 K+外流减少，自律性增高；洋地黄中毒时Na+，K+-ATP 酶受到严重抑制，细胞内失 K+，同样也使自律性增高。可出现各种期前收缩和阵发性心动过速等。2.冲动传导异常折返形成 折返激动是指_次冲动下传后，又可沿着另一环行通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，折返激动是形成各种过速型心律失常的重要原因。现以心室“浦肯野纤维- 心室肌环路”为例加以说明（图 23-1）。正常情况下，窦房结下传的冲动经浦肯野纤维 A、B 两支，同时到达心室肌，同时消失在邻近心肌的不应期内，冲动不能继续传导而消失（图 23-1a）。但在病理情况下，浦肯野纤维分支可能发生单向传导阻滞，如

8、 B 支发生病变，冲动传导到浦肯野纤维分别向A、B 二支传导时，冲动只能沿 A 支下传到心室肌，心室肌细胞发生激动后，该冲动可逆3行经 B 支传到 A 支；此时 A 支不应期已过，便再次产生兴奋，形成折返激动。单个折返引起期前收缩，连续折返引起阵发性心动过速、扑动或颤动。折返不仅发生在心室，也可发生在心房、房室交界区等，产生各种过速型心律失常。此外，当局部病变时，某分支纤维有效不应期（ERP）缩短或传导减慢，或当邻近心肌纤维 ERP 不均一时，也可形成折返。3 药物机理主要是通过影响心肌细胞膜的 Na+、Ca2+ 及 K+转运，影响心肌细胞动作电位各时期，抑制自律性和（或）中止折返而纠正心律失

9、常。由于心律失常的发生机理比较复杂，各种抗心律失常药物的作用及副作用也多不相同，因此在选择药物时必需作全面考虑，并应讲究用药的剂量及方法，才能取得预期的效果。4 药物分类分类依据抗心律失常药物的分类已沿用了近 30 年，由 Vaughan Williams 提出，又经 Harris 等补充而完善。Vaughan Williams 分类法根据药物作用的电生理特点将药物分为四类。具体分类类阻断心肌和心脏传导系统的钠通道，具有膜稳定作用，降低动作电位 0 相除极上升速率和幅度，减慢传导速度，延长 APD 和 ERP。对静息膜电位无影响。根据药物对钠通道阻滞作用的不同，又分为三个亚类，即a、b、c。（

10、1）a 类 适度阻滞钠通道，复活时间常数 110s，以延长 ERP 最为显著，药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。（2）b 类 轻度阻滞钠通道，复活时间常数 10s，减慢传导性的作用最强。药物包括普罗帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。类 受体阻滞药，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和 L-型钙电流增加，表现为减慢 4 相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位 0 相上升速率而减慢传导性。药物包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。类延长动作电位时程药，抑制多种钾电流，药物包括胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、依布替利和多非替利等。类钙通道阻滞药，包括维拉帕米和地尔硫卓等。45 常用药物钠通道阻滞药奎尼丁（

11、quinidine）【适应证】 用于各种快速型心律失常。包括房性和室性期前收缩；转复心房扑动和心房颤动，转复室上性和室性心动过速；预激综合征。【禁忌证】 心力衰竭、低血压、严重窦房结病变、高度房室传导阻滞、妊娠。【不良反应】 用药初期，常见的胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻等。长时间用药，可出现“金鸡纳反应（cinchonism）”，表现为头痛、眩晕、耳鸣、视力模糊、精神失常等症状，以及药热、皮疹等过敏反应。奎尼丁晕厥多发生在用药最初数天内，属特异性反应，与药物剂量无平行关系，可能与低钾、心功能不全或对本药敏感有关。普鲁卡因胺（procainamide）【适应证】 属广谱抗快速心律失常药。其作用与

12、奎尼丁相似，但强度和毒性较小，主要用于室性心律失常，如室性期前收缩和室性心动过速尤其是急性心肌梗死的室性心律失常，也可用于复律治疗。【不良反应】 口服可有胃肠道反应；静脉给药可引起低血压。大剂量有心脏机制作用。过敏反应较常见，如出现皮疹、药热、白细胞减少、肌痛等。中枢不良反应为幻觉、精神失常等。长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征。丙吡胺（disopyramide）【适应证】 丙吡胺是广谱抗心律失常药物，可用于治疗多种室上性或室性心律失常，尤其适用于预防心房颤动电击复律后的复发和预防心肌梗死后的心律失常。【禁忌证】 青光眼、前列腺肥大、心力衰竭、房室传导阻滞或心源性休克等。【不良反应】 抗胆碱

13、能作用引起口干、便秘、排尿不畅或尿潴留，少数可能有皮疹、低血糖及粒细胞减少等。利多卡因（lidocaine）【适应证】 转复和预防室性快速性心律失常，如心肌梗死、强心苷中毒及外科手术等引起的室早、室内性心动过速、心室扑动和心室颤动等。【禁忌证】 对利多卡因过敏者，高度房室传导阻滞，心力衰竭等。【不良反应】 较常见中枢症状，如嗜睡、头晕、兴奋、语言和吞咽困难，较大剂量出现烦躁不安，肌肉抽搐，低血压及传导阻滞等。美西律（mexiletine）【适应证】 美西律化学结构和电生理效应与利多卡因类似，用于各种室性心律失常，对强心苷中毒、心肌梗死或手术所致室性早搏、室性心动过速等有效。【禁忌证】 重度心力

14、衰竭、心源性休克、缓慢心律失常和心室内传导阻滞。【不良反应】 少而轻。大剂量可出现胃肠道反应、神经系统反应如眩晕、共济失调等。5静脉用药偶尔可产生低血压、心动过缓、传导阻滞等。苯妥英（phenytoin ）【适应证】 苯妥英作用与利多卡因相似。与强心苷竞争 Na+-K+-ATP 酶，抑制强心苷中毒所致的触发活动。本药主要用于治疗室性心律失常，特别对强心苷中毒引起的室性心律失常有效，亦可用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等所引发的室性心律失常，但疗效不如利多卡因。【禁忌证】 妊娠、低血压、窦性心动过缓、度房室传导阻滞。【不良反应】 常见中枢不良反应有头昏、眩晕、震颤、共济失调等。苯妥英快速静注容易

15、引起低血压，高浓度可引起心动过缓。普罗帕酮（propafenone）【适应证】 普罗帕酮是一种具有局部麻醉作用的c 类抗心律失常药物，属广谱抗心律失常药物。适用于各种室上性和室性期前收缩、室上性和室性心动过速、伴发心动过速和心房颤动的预激综合征。【禁忌证】 妊娠及哺乳期妇女、病态窦房结综合征、心力衰竭、房室传导阻滞。本药一般不宜与其他抗心律失常药合用，以避免心脏抑制。【不良反应】 胃肠道反应，少数用药者出现心动过缓，房室传导阻滞，还可引起直立性低血压。QT 间期延长者宜减量或停药。氟卡尼（flecainide）【适应证】 为具膜稳定作用的广谱抗心律失常药物。对室上性及室性心律失常均有效，对房室

16、折返性心动过速，有效率达 90%以上。【禁忌证】 病态窦房结综合征、传导阻滞、心力衰竭等。【不良反应】 头晕、乏力、恶心等。心脏方面主要为致心律失常作用。 受体阻滞药 受体阻滞药通过阻滞心肌细胞 受体而具抗心律失常作用。其电生理作用包括减慢舒张期自动除极速度，抑制心脏自律性、传导性，并缩短动作电位时程。同时具有膜稳定作用。普萘洛尔（propranolol）【适应证】 窦性心动过速，特别是交感神经亢进、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤等所致者效果良好。亦可用于室上性和室性期前收缩及心动过速，预激综合征及 LQTS 引起的心律失常。减少肥厚型心肌病所致的心律失常。【不良反应】 本药可致窦性心动过缓，房室

17、传导阻滞，并可能诱发心力衰竭和哮喘、低血压等。长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响，故高脂血症、糖尿病患者应慎用。突然停药可产生反跳现象。钙通道阻滞药该类药物主要通过阻滞慢钙通道，减少钙离子内流而使窦房结的兴奋性下降，房室结6传导性下降，不应期延长。主要用于室上性心律失常的治疗，为窄谱抗心律失常药物。维拉帕米（verapamil ）【适应证】 治疗室上性和房室结折返引起的心律失常效果好，为阵发性室上性心动过速首选药。对急性心肌梗死、心肌缺血及强心苷中毒引起的室早有效。【禁忌证】 、度房室传导阻滞、心功能不全、心源性休克病人等。【不良反应】 常见有口干、恶心、腹胀、腹泻、头痛、头晕等。静注过快可

18、出现血压下降、心动过缓，严重者可致心脏停搏。延长动作电位时程药胺碘酮（amiodarone）【适应证】 房性心律失常，如心房颤动和心房扑动的转复；结性心律失常；室性心律失常，包括室性期前收缩、室性心动过速的治疗，以及室性心动过速或心室颤动的预防；小剂量适用于伴器质性心脏病的心律失常，如急性心肌梗死与心力衰竭等合并的室性心律失常。【禁忌证】 窦性心动过缓和窦房阻滞；高度传导阻滞；甲状腺功能异常；碘过敏；妊娠期和哺乳期。【不良反应】 不良反应与剂量有关。常见心血管反应有窦性心动过缓、房室传导阻滞及 Q-T 间期延长。本品长期应用可见角膜褐色微粒沉着，通常无症状；少数患者发生甲状腺功能亢进或减退及肝

19、坏死；个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化。其他类腺苷（adenosine）腺苷作用于 G 蛋白耦联的腺苷受体，激活乙酰胆碱敏感钾通道，降低自律性。同时抑制 ICa(L)，延长房室结 ERP。临床用于迅速终止折返性室上性心动过速，使用时需静脉快速注射给药。药物用途与副作用1.利多卡因用途：急性心肌梗死伴室性心动过速副作用：嗜睡、头晕、较大剂量可出现精神症状、低血压、呼吸抑制2.美西律用途：室性心动过速、心律失常副作用：头晕、恶心、震颤，较少引起血细胞减少，大剂量静脉应用可引起精神症状和心血管抑制作用（心动过缓、传导阻滞、心力衰竭、低血压）3.莫雷西嗪（乙吗噻嗪）用途：室性及室上性早搏和各类心动过速

20、7副作用：消化道反应，神经系统发应（嗜睡、头晕、震颤），大剂量时有心血管抑制作用4.普罗帕酮（心律平）用途：各型早搏、心动过速、预激综合症副作用：头晕、头痛、口干、恶心、呕吐，大剂量有心血管抑制作用（窦房结抑制、房室传导阻滞、低血压），可能加重支气管痉挛、心力衰竭，口内金属味，眼闪光，手指震颤5.美托洛尔（倍他乐克）用途：高血压、冠心病伴早搏、心动过速副作用：失眠、肢端发冷、腹胀、便秘、大剂量时有心血管抑制作用6.胺碘酮用途：各种早搏、心动过速、房扑、房颤、预激综合征副作用：消化道发应，角膜微小沉淀，甲状腺功能混乱，肺间质纤维化（最严重），大剂量可引起心血管抑制作用和扭转型室性心动过速，转氨酶升高，偶致肝硬化7.维拉帕米（异搏定）用途：室上性早搏，室上性心动过速，减慢房颤、房扑的心室率副作用：头晕、头痛，消化道反应，静脉注射时可见心动过缓、房室传导阻滞、低血压8.地尔硫卓用途：室上性早搏，室上性心动过速，减慢房颤、房扑的心室率副作用：眩晕、口干、心动过缓、低血压