棉籽与棉酚.doc

1、3、 棉 酚 棉 酚 是 包 含 在 棉 籽 中 的 一 种 黄 色 多 酚 类 色 素 ， 可 以 做 为 御 寒 剂 、 工 业 抗 氧 化 剂 、 防 老 化 剂 原 料 。研 究 较 多 的 是 在 医 药 上 的 应 用 ， 如 甲 酸 棉 酚 抗 生 育 药 ， 由 棉 酚 和 醋 酸 研 制 的 药 可 治 疗 初 期 肺 癌 、胃 癌 、 子 宫 肌 癌 、 功 能 性 出 血 等 疾 病 ， 亦 可 以 平 喘 、 镇 咳 等 。 采 用 液 液 固 萃 取 技 术 脱 除 后 的棉 酚 大 部 分 仍 以 游 离 形 式 存 在 ， 为 棉 酚 的 制 取 、 提 纯 和

2、再 利 用 提 供 了 很 好 的 原 料 。 棉 酚 不 只 使 用 在 医 药 方 面 ， 在 化 工 、 农 业 、 建 筑 、 航 天 、 食 品 和 日 常 生 活 等 方 面 有 广 阔 的 应 用 价值 。 作 为 抗 氧 化 剂 ， 可 延 缓 橡 胶 制 品 和 塑 料 制 品 的 老 化 变 质 ； 作 为 阻 聚 剂 ， 其 棉 酚 锌 盐 或 棉 酚 树脂 可 用 于 防 止 木 质 损 坏 ； 在 农 业 上 用 棉 酚 制 成 生 物 农 药 可 防 治 病 虫 害 ； 棉 酚 拆 分 后 其 右 旋 棉 酚 可用 于 食 品 工 业 。 棉 酚 还 可 以 作 为

3、 石 油 、 机 械 加 工 、 筑 路 方 面 的 稳 定 剂 。 含棉酚饲料的科学应用发布日期： 2011-08-30 来源： 中国养殖网 访问次数： 12 字号： 大 中 小 棉酚是棉子、棉壳、棉子饼及棉粕中含有的一种有毒物质，它是萘的衍生物。如果在动物的饲料中只给很少量的棉子饼，并不会引发中毒。棉酚中毒主要发生在猪，但牛和羊也有中毒的记载。棉酚中毒是指长期饲喂大量的棉子、棉壳、棉子饼及棉粕。有毒的棉酚在体内特别是在肝中蓄积所引起的一种慢性中毒性疾病。其临床特征是消化紊乱、全身性水肿、肝炎、胃肠炎和酸中毒，出现神经症状或有黄疸。 在制油过程中，由于蒸炒、压榨等热作用。大部分棉酚与蛋白质、

4、氨基酸结合而变成结合棉酚，它在动物消化道内不被动物吸收，故毒性很小。另一部分棉酚则以游离形式存在于饼粕及油品中，对动物毒性较大，尤其单胃动物过量摄取或摄取时间较长，可导致生长迟缓、繁殖性能及生产性能下降，甚至死亡。幼小动物对棉酚的耐受能力更低。游离棉酚的中毒量与饲粮中蛋白质水平、亚铁离子水平及钙离子水平有关。棉子中棉酚的含量占棉子饼干物质的 0.03%2% 。子仁含蛋白质 39%左右，含棉酚 0.2%2%。 中国农业科学院畜牧研究所在全国范围内采集了不同加工工艺的棉子饼粕 117 个，测定了游离棉酚的含量。浸出粕为每千克 437 毫克204 毫克；机榨饼为每千克682 毫克334 毫克；土榨饼

5、为每千克 1581 毫克1105 毫克。可见浸出粕的游离棉酚含量最低，同时各种类型棉子饼粕中的游离棉酚含量变异较大。但经过加工调制如浸泡、加热等，使棉酚不超过 0.02%，其毒性减少而变成无害。新疆垦区的棉粕，在未经脱毒的情况下，其游离棉酚含量最低值为每千克 411.9 毫克，最高值可达每千克 1445.4 毫克，因此在应用上要区别对待。棉酚在棉饼中有两种形式存在，即结合棉酚和游离棉酚，前者无毒，后者有毒。犊牛饲粮中游离棉酚含量达到每千克 100 毫克，成年牛日粮游离棉酚含量达到每千克 150 毫克，均可引起中毒。在奶牛生产中，部分地区还将棉叶、棉秆及棉桃(棉蒂) 作为饲草饲喂奶牛，笔者认为这

6、些物质中仍含少量棉酚，在大量饲喂时应予以考虑和适当降低棉子(壳、饼及棉粕)的安全使用范围。同时哺乳期犊牛和妊娠后期母牛对过食棉子饼敏感性高，最好不喂。对成年牛，要严格掌握饲喂量，不宜太多。为防止其产生蓄积中毒，可采取停喂相结合的办法。棉 酚 的 抗 肿 瘤 研 究 进 展棉 酚 作 为 一 种 公 认 的 男 性 节 育 药 ， 已 受 到 国 内 外 学 者 广 泛 关 注 。 然 而 棉 酚 可 能 是 一种 颇 有 前 途 的 抗 癌 药 物 却 未 被 多 数 学 者 所 认 识 。 自 60 年 代 初 至 今 已 有 不 少 有 关 棉 酚抗 肿 瘤 作 用 的 报 道 、 其 中

7、 涉 及 棉 酚 抗 肿 瘤 机 制 以 及 体 外 培 养 的 肿 瘤 细 胞 、 人 肿 瘤 的 动 物模 型 和 临 床 应 用 等 研 究 。 以 下 对 棉 酚 的 抗 肿 瘤 研 究 进 展 作 一 综 述 。 棉 酚 的 化 学 结 构 和 代 谢 动 力 学棉 酚 是 一 种 黄 色 的 酚 类 化 合 物 ， 天 然 存 在 于 锦 葵 科 的 某 些 植 物 中 ， 其 化 学 结 构 由Adams 等 于 1938 年 阐 棉 酚 能 用 于 男 性 避 孕 药明 ， 为 2.2联 二 萘 -8,8二 羟 基 醛 -1,1,6.67.7六 羟 基 -5,5二 异 丙 基

8、-3-3二 甲 基 ,分 子 量518.54。 棉 酚 有 两 种 光 学 异 构 体 ,先 从 棉 簇 植 物 中 分 离 出 消 旋 体 ,然 后 从 桐 棉 植 物 中 分离 出 右 旋 体 ,再 从 海 岛 棉 提 出 左 旋 体 。 研 究 提 示 消 旋 棉 酚 对 黑 色 素 瘤 细 胞 系 SK-mel-19 和 SK-mel-28 作 用 相 等 ,IC50=22mol/L。 左 旋 棉 酚 IC50=4mol/L,对 细 胞 的 敏 感 性是 消 旋 棉 酚 的 5 倍 多 1。 右 旋 棉 酚 无 生 物 活 性 ， 消 旋 棉 酚 的 细 胞 杀 伤 作 用 可 能 在

9、 左 旋的 异 构 体 部 分 ， 左 旋 棉 酚 效 果 好 ， 毒 副 反 应 小 。 棉 酚 制 剂 主 要 有 3 种 ： 精 制 棉 酚 、 醋酸 棉 酚 和 甲 酸 棉 酚 。 棉 酚 口 服 后 仅 部 分 被 肾 和 小 肠 上 皮 吸 收 。 吸 收 后 大 部 分 于 胆 汁 分 泌 ，其 主 要 代 谢 场 所 是 肝 脏 。 同 位 素 标 记 棉 酚 的 生 物 半 衰 期 为 48 小 时 ， 心 、 脾 、 肾 、 肾上 腺 、 垂 体 、 肌 肉 和 睾 丸 等 组 织 放 射 高 峰 见 于 4 9 天 。 给 药 后 1 天 ， 组 织 积 贮 总 量为 投

10、 入 剂 量 的 12.5%,此 时 除 肠 道 内 容 物 所 含 放 射 性 最 高 外 ,各 组 织 活 性 依 次 为 :胃 、 肠道 、 肝 、 心 、 肾 、 脾 、 肺 、 血 、 肌 肉 、 脂 肪 、 睾 丸 和 脑 。棉 酚 的 抗 肿 瘤 机 制（ 一 ） 抗 增 殖 拓 扑 异 构 酶 可 改 变 DNA 拓 扑 性 质 ， 在 DNA 生 物 合 成 中 起 重 要 作 用 。 研究 提 示 ， 棉 酚 抑 制 拓 扑 异 构 酶 的 催 化 激 活 和 干 预 拓 扑 异 构 酶 -DNA 复 合 物形 成 的 稳 定 性 ， 影 响 细 胞 的 功 能 。 棉 酚

11、 降 低 DNA 聚 合 酶 和 的 活 性 ，抑 制 DNA 合 成 ， 导 致 细 胞 在 S 期 中 止 ， 是 一 种 特 异 的 DNA 合 成 抑 制 剂 ， 在较 大 剂 量 下 抑 制 细 胞 分 裂 2。 Rb 蛋 白 和 cyclinD1 蛋 白 调 节 细 胞 由 G1 期 进 入 S 期 。 磷 酸 化 的 Rb 蛋白 在 细 胞 静 止 期 G1 期 通 过 E2F 转 录 因 子 促 进 细 胞 进 入 S 期 。 cyclinD1 能抑 制 Rb 蛋 白 作 用 的 失 活 。 乳 腺 癌 细 胞 系 MCF-7 高 表 达 磷 酸 化 的 Rb 蛋 白 。Bla

12、ckstaffe 等 报 道 流 式 细 胞 计 数 示 10 mol/L 的 棉 酚 中 止 MCF-7 细 胞 系于 G1/S 期 ， 抑 制 DNA 合 成 。 Western blot 分 析 提 示 ， 棉 酚 以 剂 量 依 赖 方 式调 低 Rb 蛋 白 和 cyclinDl 蛋 白 的 表 达 ， 降 低 磷 酸 化 与 非 鳞 酸 化 的 Rb 蛋 白 的比 例 ， 抑 制 细 胞 生 长 3。 Northern blot 分 析 提 示 ， 棉 酚 可 调 低 膀 胱 癌 细 胞 系 BT5637 的 c-myc基 因 表 达 。 阻 断 癌 细 胞 由 G0/G1 期 进

13、 入 S 期 ， 降 低 DNA 含 量 ， 改 变 线 粒 体的 结 构 ， 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长 。 （ 二 ） 干 预 信 号 传 导 通 路 1.干 预 第 一 信 使 Shidaifat 等 通 过 核 糖 核 酸 保 护 法 发 现 ， 棉 酚 对 前 列 腺 癌 细 胞 系 PC3的 转 化 生 长 因 子 1(TGF- 1)的 表 达 有 刺 激 作 用 。 3H-Tdr 掺 入 分 析 示 棉 酚作 用 于 TGF- 1 基 因 的 表 达 ， 抑 制 细 胞 DNA 合 成 和 中 止 细 胞 于 G0/Gl 期2,4。 激 素 是 信 号 传 导 通 路 中 重

14、 要 的 第 一 信 使 。 组 织 的 生 长 、 发 育 受 激 素 的 控制 ， 当 组 织 癌 变 时 ， 往 往 会 部 分 地 保 留 与 原 组 织 相 似 的 激 素 依 赖 性 。 棉 酚 可改 变 体 内 激 素 水 平 ， 阻 断 异 常 的 信 号 传 导 ， 控 制 肿 瘤 的 生 长 。 临 床 应 用 棉 酚治 疗 子 宫 肌 瘤 ， 用 药 前 后 血 雌 激 素 水 平 有 显 著 性 差 异 ， 故 认 为 棉 酚 可 能 抑 制卵 巢 功 能 促 使 血 E2 浓 度 下 降 ， 局 部 组 织 中 浓 度 也 下 降 ， 肌 瘤 缩 小 5。 2.干 预

15、 第 二 信 使 蛋 白 激 酶 是 一 类 使 蛋 白 质 发 生 磷 酯 化 的 酶 ， 蛋 白 激 酶 、 磷 酸 酶 信 号 传 导系 统 是 细 胞 外 信 息 向 细 胞 内 传 递 的 主 要 机 制 和 最 后 公 共 通 路 。 棉 酚 干 预 蛋 白激 酶 的 功 能 ， 调 控 信 号 传 导 通 路 ， 调 节 细 胞 的 增 殖 和 分 化 ， 阻 止 肿 瘤 的 发 生和 发 展 。 研 究 表 明 ， 棉 酚 作 用 于 蛋 白 激 酶 C（ PKC） 催 化 区 域 的 ATP 结 合 部 ， 作为 非 特 异 的 PKC 抑 制 剂 作 用 于 HL-60 白

16、 血 病 早 幼 粒 细 胞 系 6 小 时 后 ， 凋 亡的 DNA 片 段 增 多 ， 并 有 浓 度 依 赖 性 。 棉 酚 包 含 亲 脂 性 的 非 极 性 区 域 ， 这 些 区域 通 过 与 PKC 的 催 化 片 段 结 合 ， 引 起 组 蛋 白 磷 酸 化 抑 制 ， 从 而 抑 制 PKC。在 淋 巴 肉 瘤 细 胞 系 Nb2 中 ， PKC 抑 制 剂 抑 制 PRL 刺 激 的 细 胞 分 裂 。 实 验 证 明 ，棉 酚 抑 制 鸟 尿 酸 脱 羧 酶 激 活 的 PRL 刺 激 的 细 胞 分 裂 ， 降 低 3H-Tdr 掺 入 DNA比 例 ， 导 致 DN

17、A 合 成 的 下 降 和 细 胞 分 裂 的 抑 制 。 棉 酚 的 抑 制 浓 度 与 其 它PKC 抑 制 剂 相 符 6。 磷 酸 肌 醇 信 号 传 导 系 统 中 ， 第 二 信 使 二 酰 甘 油 （ DG） 是 PKC 的 内 源 性特 异 激 活 剂 ， 磷 脂 代 谢 的 其 他 产 物 如 顺 式 非 饱 和 脂 肪 酸 ， 包 括 油 酸 、 亚 油 酸 、亚 麻 酸 、 花 生 四 烯 酸 等 ， 可 增 强 DG 对 PKC 的 激 活 ， 与 PKC 也 有 关 。 通 过 放 射 免 疫 分 析 发 现 ， 棉 酚 是 花 生 四 烯 酸 5-和 12-脂 氧

18、合 酶 的 抑 制剂 。 棉 酚 抑 制 花 生 四 烯 酸 释 放 作 用 可 能 是 通 过 抑 制 鳞 脂 酶 ， 导 致 前 列 腺 素E2 合 成 的 抑 制 ， 引 起 磷 脂 代 谢 改 变 ， 调 节 磷 酸 肌 醇 信 号 传 导 。 McManus 等提 出 在 C6 神 经 胶 质 瘤 细 胞 系 中 ， 棉 酚 是 脂 氧 合 酶 （ LD） 和 细 胞 色 素 的 抑 制剂 ， 阻 止 肿 胀 诱 导 的 牛 黄 酸 肌 醇 流 出 ， 抑 制 剂 量 敏 感 的 阴 离 子 通 道 ， 干 预 花生 四 烯 酸 代 谢 ， 阻 止 磷 酸 肌 醇 信 号 传 导 7

19、。 （ 三 ） 干 预 能 量 代 谢 和 鳞 脂 代 谢 棉 酚 能 抑 制 细 胞 能 量 代 谢 ， 通 过 乳 酸 脱 氢 酶 （ LDH） 同 源 酶 型 抑 制 线粒 体 氧 化 鳞 酸 化 和 电 子 传 递 8。 艾 氏 腹 水 瘤 细 胞 系 的 能 量 代 谢 显 示 ， 高 浓度 的 棉 酚 抑 制 氧 消 耗 和 ATPase 的 活 性 ， 减 少 糖 酵 解 ， 诱 导 NAD+和 细 胞 色素 b 的 氧 化 状 态 ， 抑 制 细 胞 能 量 代 谢 ， 导 致 细 胞 死 亡 。 艾 氏 腹 水 瘤 细 胞 和 肉瘤 S-180 细 胞 中 加 入 棉 酚 ，

20、 发 现 ATP/Pi 及 PCr/ATP 均 下 降 ， 表 明 棉 酚 有 阻断 细 胞 能 量 代 谢 作 用 。 Hutchinson 提 出 棉 酚 可 引 起 磷 酸 单 脂 、 双 脂 水 平 下降 及 辅 酶 、 上 升 ， 抑 制 细 胞 能 量 代 谢 9。 超 微 结 构 研 究 表 明 ， 棉 酚 引 起 线 粒 体 肿 胀 ， 嵴 断 裂 、 固 缩 、 严 重 空 泡 化及 溃 破 等 。 线 粒 体 是 细 胞 呼 吸 、 能 量 供 应 和 氧 化 、 磷 酸 化 的 重 要 细 胞 器 ， 线粒 体 损 伤 导 致 细 胞 死 亡 10， 11。 此 外 还

21、有 一 些 棉 酚 的 抗 肿 瘤 机 制 ， 如 某 些 对 烷 化 剂 耐 药 的 肿 瘤 细 胞 系 ，其 机 制 是 因 为 增 加 了 谷 胱 甘 肽 S-转 移 酶 活 性 ， 从 而 加 速 药 物 灭 活 。 抑 制 谷胱 甘 肽 氧 化 还 原 系 统 的 某 些 酶 可 影 响 细 胞 对 烷 化 剂 的 敏 感 性 。 棉 酚 对 谷 胱 甘肽 转 移 酶 及 其 pi 同 功 酶 表 现 强 有 力 的 抑 制 ， 与 烷 化 剂 合 用 ， 可 增 加 其 抗 癌功 能 。 耐 药 与 非 耐 药 MCF-7 细 胞 系 培 养 中 ， 棉 酚 的 DNA 合 成 抑

22、 制 活 性 相 同12。 棉 酚 的 抗 肿 瘤 效 果体 外 实 验 表 明 棉 酚 对 起 源 于 淋 巴 及 粒 细 胞 、 肾 上 腺 、 乳 腺 、 宫 颈 、 直 肠和 中 枢 神 经 系 统 的 多 种 肿 瘤 细 胞 株 均 有 明 显 的 增 殖 抑 制 活 性 13， 14。 Coyle 等 予 棉 酚 30mg/kg 管 饲 法 处 理 中 枢 神 经 系 统 BRW 祼 鼠 动 物 模 型 ，每 周 5 天 ， 共 4 周 ， 肿 瘤 的 平 均 瘤 重 是 对 照 组 的 50%8。 鼠 皮 下 接 种 前 列腺 癌 细 胞 系 MAT-LyLu， 立 即 予 棉

23、酚 治 疗 ， 2 周 后 用 药 组 前 列 腺 肿 瘤 重 量 是对 照 组 的 76%， 淋 巴 转 移 和 肺 转 移 为 20%， 对 照 组 分 别 为 40%和 60%， 睾 丸的 睾 酮 水 平 明 显 下 降 15。 左 旋 棉 酚 单 剂 量 15mg/kg 能 减 少 移 植 胰 腺 癌 的小 鼠 中 肿 瘤 ATP 含 量 和 血 流 ， 使 肿 瘤 ATP/Pi 下 降 50%， 血 流 下 降 60%。 临 床 应 用 醋 酸 棉 酚 治 疗 子 宫 肌 瘤 与 安 宫 黄 体 酮 对 照 ， 发 现 棉 酚 组 39 例总 有 效 率 87.18%,对 照 组 5

24、0%5。 1972 1977 年 ,上 海 、 江 苏 、 浙 江 协 作 组对 棉 酚 片 治 疗 358 例 恶 性 肿 瘤 进 行 分 析 ， 发 现 对 肾 、 肺 、 肝 癌 疗 效 较 好 ， 肿瘤 病 灶 。 国 外 报 道 18 例 肾 上 腺 癌 患 者 口 服 棉 酚 30mg/d 70mg/d 超 过 6 周 ，其 中 3 例 对 其 它 化 疗 药 物 无 反 应 者 肿 瘤 缩 小 50%以 上 ， 缓 解 期 维 持 数 月 至1 年 以 上 ； 1 例 反 应 轻 微 ， 1 例 无 变 化 ， 13 例 病 情 进 展 。 27 例 神 经 胶 质 瘤复 发 患

25、 者 口 服 棉 酚 20mg/d， 2 例 部 分 有 效 ， 1 例 无 变 化 16。 前 景经 过 近 40 年 的 努 力 ， 对 棉 酚 抗 肿 瘤 的 探 索 无 论 在 实 验 室 研 究 还 是 临 床试 用 方 面 ， 都 取 得 令 人 鼓 舞 的 进 展 。 由 于 棉 酚 的 毒 副 反 应 主 要 表 现 为 低 血 钾症 ， 且 总 发 生 率 为 1%左 右 ， 故 随 着 对 棉 酚 抗 肿 瘤 机 制 进 一 步 全 面 的 认 识 和实 验 室 研 究 及 临 床 试 用 的 深 入 ， 棉 酚 可 能 成 为 一 种 颇 有 前 途 的 抗 肿 瘤 药 物 。2