皮肤血管炎的临床进展.doc

1、皮肤血管炎的临床进展血管炎是一种影响血管壁，导致其破坏，继而使其缺血或出血的炎性过程。可分为原发性（即特发性皮肤白细胞碎裂性血管炎或韦格纳肉芽肿等）或继发 性（结缔组织病、感染或药物副反应相关的血管炎等）。皮肤血管炎是多种系统性血管炎综合征（如类风湿血管炎或抗中性粒细胞胞浆抗体（ANKA）相关的原 发性血管炎综合征（韦格纳肉芽肿、CS 综合征、显微镜下多血管炎）的一个重要组成部分。皮肤血管炎常表现为有触痛的紫癜或浸润红斑（皮肤表面的小血管 炎），偶尔表现为结节性红斑、网状青斑、深溃疡或指（趾）坏死（说明有深部皮肤或皮下的肌性血管炎）。对有触痛的、红/紫皮肤病变进行深及皮下组织的活检 十分重要，

2、可能需连续切片才能明确血管炎的病变。皮肤全层的小血管炎和皮下肌性血管炎共存在，常为 CTD、ANCA 相关血管炎、白塞病或恶性肿瘤相关血管 炎。活检后进行直接免疫荧光可区分 IgA 相关血管炎（过敏性紫癜）和 IgG/IgM 相关血管炎。皮肤血管炎的治疗包括避免激发因素（长时间站立、感染、药 物），排除类血管炎综合征（假性血管炎）如血小板异常（如抗磷脂抗体综合征）。大多情况下，皮肤血管炎是自限性的，通过下肢抬高、避免站立和 NSAIDs 治疗后可缓解。对于轻型复发或持续发病患者，首选秋水仙碱和氨苯砜。严重患者需给予糖皮质激素或更强的免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺）。治疗 系统性血管炎

3、需联合给予糖皮质激素和环磷酰胺，因系统性血管炎常可导致永久性器官损伤，甚至死亡。对难治性血管炎，可考虑进行血浆去除术或静脉给予免疫球 蛋白。通过细胞因子阻断或淋巴细胞去除的新型生物治疗，如 TNF-a 抑制剂类克和抗 B 细胞抗体利妥昔单抗，已被证实对特定的病情如 CTD 和 ANCA 相关血 管炎有效。血管炎是一种主要直接作用于血管的炎性过程，破坏血管壁导致出血、缺血和/或梗死。面对一个皮肤血管炎患者时，皮肤科医生需解决多个难题，如血管炎综合征的分类、全身疾病严重程度的评估、诊断的确定、诱发因素的鉴别、诱因或相关疾病、有效治疗的选择等。分类血管炎一般分为原发性、继发性或偶发性。原发性血管炎是

4、指那些确切诱因不明、主要直接作用于血管的血管炎综合征。原发性血管炎综合征包括特发性 皮肤白细胞碎裂性血管炎（CLA，也称作白细胞碎裂性血管炎 LCV），和系统性血管炎综合征如韦格纳肉芽肿、CSS、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎 等。继发性血管炎指继发于一种系统性疾病的血管异常，包括结缔组织病、感染、药物副反应、恶性肿瘤伴发的血管炎。偶发性血管炎是继发于另一种病理，特别是 坏死过程（如创伤性溃疡或 Sweet 综合征和脓皮病中出现的弥漫性中性粒细胞浸润）的并发的、局限性病理改变。主要是不同的治疗策略才将血管炎分为原发性 和继发性。避免或治疗诱发因素就可控制继发性血管炎的活动，而原发性血管炎就需

5、使用免疫抑制剂来缓解血管炎症。认识偶发性血管炎可避免不合理治疗。皮肤血管炎由于不同的病理机制，表现出不同的临床和病理特征。根据我们的实验和以往文献参考，半数皮肤血管炎患者表现为自限性，病变局限于皮 肤，无任何诱因、激发因素或相关的系统性疾病，即特发性 CLA。其余患者可由于近期感染和/或服用药物，即继发于药物或感染的 LCV（也称作超敏性血管炎 或过敏性血管炎）。但少数患者，ANCA 相关性血管炎如 CSS、MPA、WG 可首先表现为皮肤血管炎。在其他患者中，皮肤血管炎的出现表明系统性疾病活动 度增加，如系统性红斑狼疮患者中狼疮血管炎（LV）的发作。继发于 CTD、恶性肿瘤或感染（如乙肝、丙肝

6、）的血管炎发生率低，如类风湿患者仅 2.1%发展 成类风湿血管炎（RV）。考虑到皮肤血管炎有这么多的表现，多种异常可出现类似的血管炎，不难理解对这些患者进行正确分类较困难。目前采用最广泛的血管炎分类是基于病理分类的 Chapel Hill 标准（CHCC）。另一种常用的是主要基于临床表现的 ACR 标准。两种标准都不是很完美，特别是在皮肤血管炎方面。这两个标准最初都不是设计为针 对某一具体患者诊断的标准（特别是早期和/或皮肤血管炎患者），而是不同患者的分类对比。当把CHCC 或 ACR 用于具体患者时，就会发现其不足，缺乏识别 某一异常的特异性，不同原发性血管炎综合征之间有重叠等。把 ACR

7、标准用于 WG、PAN、巨细胞动脉炎（GCA）和超敏性血管炎患者，阳性预测值很低，约 17-29%。用 CHCC 标准，许多有全身性症状的过敏性紫癜（HSP）患者也可归属于 MPA，而系统性 PAN 罕见。相反，用 ACR 标准，系统性 PAN 是 一种相对常见的系统性血管炎。因此，在许多情况下，使用 CHCC 和 ACR 标准都不能正确分类一个皮肤血管炎患者。事实上，目前对血管炎都没有一个理想的分类方法。在分类上最大的进步就是把血管炎分作原发性和继发性，识别了主要受累血管的类型，加入了病理生 理学标志物，如直接免疫荧光（DIF）和 ANCA。因此把皮肤血管炎分作一类特殊的综合征，需先鉴定血管

8、大小和主要的炎性反应。这些组织学形态大致与病理 机制相符，当再进一步用 DIF 测定、ANCA 检查和一系列系统性疾病检查后，就可进行特异性诊断和有效治疗。如，DIF 阳性就可鉴别以 IgA、IgM 和/ 或 IgG介导为主的小血管受累的嗜中性血管炎或 LCV。IgA 相关的 LCV 或 HSP 主要在儿童发病，也可影响部分成年人，出现全身性症状的比例比 IgM 或 IgG 相关的LCV 高。另外，成人发病的 HSP 可比儿童出现更严重，但并发症不常见，进一步说明通过免疫球蛋白沉积物来分类皮肤血管炎的重要性。图 1：皮肤血管炎的分类。皮肤血管炎可初步根据受累的血管大小、皮肤程度及受累的皮下组织

9、进行分类。一般认为，HSP 和 CLA 影响皮肤的浅表血 管，而PAN、结节性血管炎（Nod Vas）和 GCA 影响皮肤皮下组织交界处和皮下组织内的较深处肌性血管。大多数其它类型的血管炎，如冷球蛋白血症血管炎（CV）、CTD 血管炎和 ANCA 相关血管炎可同时影响小血管和肌性血管（二者不一定在同一活检组织中出现）。皮肤活检的深度影响其诊断。一般，深达皮下组织的活检比较合适。临床表现皮肤血管炎的发病率为 15.4-29.7/百万人/年。所有年龄均可发病，男性略少于女性，成人多于儿童，儿童发病的 90%是 HSP。成人血管 炎的平均发病年龄为 47 岁，儿童平均发病年龄为 7 岁。在接触诱发因

10、素如药物或感染后，出现血管炎的时间为 7-10 天。在系统性疾病中出现继发性皮肤血管炎 的时间可与疾病症状和体征间隔数周、数月或数年。皮肤血管炎的发病模式有三种：1、约60%为急性、自限性单病程（半年内），常因药物或感染诱发；2、约 20%为含无症状阶段的复发性过程，常见于 HSP 和 CTD 相关血管炎患者中；3、约 20%为慢性、持续性过程，常见于冷球蛋白血症、高 g 球蛋白血症和恶性 肿瘤患者。血管炎存在时间可从少于一周到数年不等，但半数患者可在 4 月内缓解。不足20%的皮肤血管炎患者有皮肤外（内脏）血管炎，肾脏是常见的受累器 官。致命性疾病可在不足 7%的患者中出现。临床上皮肤血管炎

11、可表现为多种形态，包括荨麻疹、紫癜、血疱、结节、溃疡、网状青斑、梗死和/或指（趾）坏疽。大多数情况下，皮肤血管炎表现为 有触痛的紫癜或浸润红斑，说明为皮肤小血管的炎症。偶尔表现为结节性红斑、网状青斑、鸟眼状溃疡，或累及肌性血管炎出现指（趾）坏疽。一般，在皮肤血管炎 综合征中可伴发全身性症状，包括发热、全身乏力、体重减轻、关节炎和/或关节痛。在大多数患者中，血管病变累及的是下肢，主要为下垂部位或紧身衣的下面。 累及上肢、躯干、头颈少见，若出现常表明存在严重的疾病或合并系统性血管炎。诊断皮肤血管炎的类型主要与累及的血管大小有关。活检显示在荨麻疹样丘疹和斑疹中存在散在、表浅的血管周围中性粒细胞浸润，

12、合并核碎片和红细胞外 渗；症状持续不超过 24 小时，有烧灼感而无瘙痒，缓解后有色素沉着。主要为表浅的小血管参与紫癜性斑疹、浸润性红斑形成；而较深的小血管炎症与有触痛的紫 癜、水疱病变和表浅溃疡有关。深的鸟眼状溃疡、结节、凹陷性疤痕或网状青斑是有动脉肌性血管参与，这些血管位于皮肤皮下组织交界处或在皮下组织内。因血 管炎临床症状变幻多端，需根据临床、病理、影像和实验室检查综合起来诊断，不属于血管炎的疾病也可类似为血管炎。皮肤假血管炎代表一类异源性的异常疾病， 可导致皮肤血管炎，从广义上可分入能导致青斑、紫绀、溃疡、指（趾）坏死或坏疽的出血性或血管阻塞性疾病。诊断假血管炎需进行多疾病排除，并牢记它

13、是血管 炎的一个鉴别诊断。在区别假血管炎和真血管炎中，皮肤活检是一个重要手段，假血管炎缺少血管炎的组织学证据，特别是多次活检后，可考虑诊断为假血管炎。图 2：皮肤血管炎。大多数皮肤血管炎是血管内免疫复合物沉积的结果，导致有触痛紫癜（a）的嗜中性小血管（白细胞碎裂）炎症（b）。感染也可产 生免疫复合物，导致继发性白细胞碎裂性血管炎。该患者有室间隔缺损病史，出现链球菌性败血症，合并 IgA 和 IgM 免疫球蛋白血管内沉积（c）。感染与血管 内 IgA 免疫复合物形成有关。图 3：严重的皮肤白细胞碎裂性脉管炎。皮肤全层的小和/或肌性血管炎症导致严重的皮肤血管炎，以多个表浅溃疡和浸润红斑为特点。广泛

14、侵犯血管床（表浅和深部的静脉丛及小动脉）是该患者出现溃疡的原因。图 4：结节性多动脉炎中出现的多发的痛性结节性红斑。活检显示有肌性血管炎症（动脉炎）是诊断的主要指标。受累血管主要是位于皮肤皮下组织交界处的动脉分叉部位。图 5：网状青斑。网状青斑（a）是由于胆固醇栓子造成动脉栓塞，或由于动脉炎（b）或非动脉炎形成栓子（胆固醇栓子 c）或血栓造成腔内栓塞。需深部活检来鉴别造成网状青斑的两种诱因。活检：时机、技术和病变选择临床病变选择和病理评估方法的选择对皮肤活检的诊断至关重要。对最痛的、红或紫的皮肤病变进行深达皮下组织的活检对能否获得诊断结果十分重要， 且常需要连续切片才能判断出最主要的血管病变类

15、型。1、皮肤活检的最佳时机是在血管炎病变出现症状的 48 小时内进行。如果活检时机不好，可能不会观察到血 管炎的病理特征，因此当遇到临床症状考虑血管炎时，应注意思考阴性的活检结果。在合适的病变阶段进行病理活检可确证大多数的小血管炎综合征。在24 小时内 对紫癜病变活检，其特点为纤维蛋白在血管壁沉淀，中性粒细胞浸润，环绕出血和核碎片。24 小时以后，中性粒细胞被淋巴细胞和巨噬细胞代替。因此，48 小时 后进行活检，可能显示为富含淋巴细胞的浸润。2、在进行薄片、圆洞型或切除病理活检时，对皮肤和皮下组织活检的部位将影响观察到的主要病变血管类型，即活 检部位越深，可获得更大的血管。因此，如怀疑中等大小

16、血管炎如 PAN 时，活检应包括皮下脂肪，中等血管位于其中。对影响更大的血管需进行切开式活检。对网 状青斑，应在环形青斑的中心（“白”色中心，而不是“红”色外周）进行深达皮下组织的活检，因为狭窄的血管是在青斑中心。对怀疑肌性血管炎的患者，常需节 段式活检。3、活检应在非溃疡部位获得，如果不行，则在表浅溃疡的边缘获得。对深部溃疡，皮下组织活检应包括中心溃疡区域，可增加诊断率，识别出肌性血管 炎（如 PAN）。4、活检如不进行DIF 检查可能会遗漏重要线索，导致误诊。最好取两块活检组织，一块用于光镜检查，一块用于 DIF 检查，而不是把一块组 织分成两部分进行，这可能会导致人为损伤标本。实际上，多

17、处活检和深达皮下组织及筋膜的活检可提高血管炎的诊断率。类似苏木精、伊红染色，免疫球蛋白类型 与活检时机成反比。在48 小时内，100%会发现有免疫球蛋白；在 48-72 小时，为 70%；72 小时后将不会检测到免疫球蛋白，但仍可在 50%以上血管 炎病变中检测到补体。图 6：肌性血管炎。它为节段性病变，需连续切片。本例中第一张（a）切片为阴性，但在连续切片（b）中就观察到皮肤皮下组织交界处的动脉炎。临床和实验室检查除活检病理外，DIF 评估也是诊断的一个重要组成部分。缺乏免疫复合物（ICs），也称作微量免疫血管炎，可在 WG、CSS 和 MPA 中出现，有 或无中等大小血管参与。IgG、Ig

18、M 和/或 C3 在血管内或周围沉积是 IC 介导的血管炎特点，见于冷球蛋白血症性血管炎（CV）、CTD 血管炎和 CLA。 以 IgA 为主的沉淀对诊断 HSP 十分重要，也可见于有免疫调节异常或 IC 诱获增强的特定的潜在异常病变。在 CTD 血管炎如 LV 中可在基底膜区域或角质形成 细胞核（有ANA）内发现免疫反应物，主要为 IgG。在荨麻疹性血管炎（UV）中，基底膜区荧光可见于低补体或有 CTD 的患者。血管内 IgM 沉积可见于循 环中有 RF 的血管炎患者，或见于可产生单克隆 IgM 的 CV 患者。在上述情况中是没有 IgA 沉积的。在组织学和 DIF 检查后，为进一步确定血管

19、炎的类型，应对皮肤血管炎患者进行系统性疾病的评估，识别其病因如药物、感染、恶性肿瘤或合并系统性 疾病，再进行治疗。检查步骤包括：仔细的临床病史回顾（急性或慢性过程，寻找激发因素如药物或感染、是否合并其它疾病）、体格检查、胸片和常规实验室检 查。如果存在系统性疾病的特异性症状或体征，如单神经炎或镜下血尿，应进一步检查是否为 ANCA 阳性系统性血管炎或继发性血管炎导致的结果。临床检查可帮 助鉴定受累血管的大小，后者可缩小诊断范围。对怀疑慢性或系统性血管炎的患者，建议进行下述实验室检查：全血细胞计数和分类、尿素氮/肌酐、肝功、尿常 规、大便潜血、乙肝和丙肝病毒学、冷球蛋白、抗磷脂抗体、免疫球蛋白（

20、IgG、IgA、IgM）、补体水平（CH50、C3、C4）、ANCA、ANA 和 RF 等。另外，如患者发热或心脏杂音，有心脏间隔缺损病史且抗“o”滴度高，进行血培养和超声心动图检查。检测 ANCA 对小血管炎诊断十分有用。ANCA 相关血管炎包括 WG、MPA、CSS 和一些药物相关血管炎，但 ANCA 也可在炎性肠病、CTD 和 一些其它慢性炎性疾病患者中出现，其中部分可能有血管炎。ANCA 分 p-ANCA 和 c-ANCA。P-ANCA 是针对 MPO 和其它如 LF乳铁蛋白、 CG组织蛋白酶的抗体，可见于 MPA 和CSS。C-ANCA 主要是抗 PR-3，与 WG 相关。但并不是所

21、有的原发性系统性血管炎都是 ANCA 阳性，WG 早 期也可为 ANCA 阴性。反过来，存在 ANCA 不一定就是系统性血管炎，因超过 60%的皮肤 LCV 患者 ANCA 阳性，病变局限于皮肤。在多种类似血管炎的全 身性炎症和肺功能异常患者，可发现低水平的 ANCA 阳性，后者中可存在不典型的间接免疫荧光模式（即胞浆和核周型），但用抗原特异的ELISA 检测，罕见 抗 PR-3 和 MPO 抗体。预后总之，大多数皮肤血管炎是一个自限性、短期和仅限于皮肤受累的良性疾病，下肢可出现触痛紫癜，如出现发热、全身乏力、关节痛、感觉异常等其它症 状和体征，说明疾病稍严重。但半数的系统性血管炎患者表现出多

22、种类型的皮肤受累，如 GCA 患者出现局部头皮压痛，CV 患者出现广泛的痛性紫癜。偶尔情况 下，皮肤受累可作为系统性血管炎的首发症状，可见于 3%的 WG，13%的 MPA 和28%的 CSS 患者。相反，在随访 15 年以上很少有皮肤型 PAN（CPAN）进展成系统性疾病。部分临床和病理学特征与皮肤血管炎患者的预后相关，预示进展成系统性血管炎可能性大。在合并有溃疡或多种类型皮肤血管炎病变（如溃疡和痛性紫癜 分别与肌性或小血管炎病变相关）的患者易表现为慢性或持续性病变。有关节痛和全身乏力，及有冷球蛋白血症的患者也易表现为慢性或持续性病变。对有感觉异 常、发热、无痛性病变或皮肤梗死的患者更可能为

23、系统性疾病。肾病可见于近期有感染、发热、紫癜扩展到躯干的 HSP 患者，也可见于广泛皮肤血管炎（典型的下 肢受累加上其它部位）和有肌肉骨骼症状的皮肤血管炎患者。皮肤血管炎患者组织学上血管受损程度与血管炎严重程度相关，但与皮肤外受累没有明显相关。深部皮 肤和皮下血管炎并存常与恶性肿瘤、系统性血管炎如ANCA 阳性血管炎、CTD 血管炎和白塞病相关。在 HSP 患者和继发性 IgA 相关血管炎患者中，病变处用 DIF 检测到 IgA 沉积常可预测存在蛋白尿/肾脏受累。在系统性疾病（常为 SLE 患者）也可发现上层皮肤小血管炎，合并组织（皮肤）内中性粒细胞增多。栅 栏状嗜中性或血管外的肉芽肿，表现为围绕在降解的胶原束周围的嗜酸或嗜碱碎片，可在 CSS、WG、RV 中出现。组织内嗜酸粒细胞增多可为药物诱导血管炎或 CSS 的特征。图 7：小和肌性血管炎。在组织学上发现存在小血管和肌性血管炎症说明为系统性疾病。该患者为继发于骨髓发育不良综合征的皮肤血管炎，其活检显示深层皮肤小血管炎和皮下血栓性静脉炎同时存在。