Contraceptionabriefhistory.ppt

1、口服避孕药的新进展,国家人口计生委科研所吴尚纯 研究员,基于对甾体激素80年的研究第一个临床试验于上世纪50年代进行1961年1月1日第一个避孕药Anovlar在澳大利亚上市到目前为止全球共有535个产品2009年 口服避孕药被评为150年来最重大的药物发明,口服避孕药50年,院士,50年代末口服避孕药的问世被誉为节育技术的一次革命，它打破了以往只能靠手术节育或放置宫内节育器，或性生活时采取避孕工具、杀精药，或是更原始的节育方法如禁欲，体外排精、安全期避孕等。口服避孕药这一新的突破，改变了整个节育技术、计划生育的形势。,（中华妇产科学 第2423页）,肖碧莲,短效复方口服避孕药,降低雌激素剂量

2、 提高安全性 减少副反应2. 新型孕激素的应用 改进性能 健康益处3. 多相型产品 模仿正常周期 提高安全性 良好周期控制4. 改进服用方法和包装 提高服用方法的依从性 使用简便,短效口服避孕药的进展,1. 降低雌激素的剂量,使用低剂量雌激素的COC （炔雌醇50g）我国现行使用的均为低剂量雌激素的COC,Mercilon（先灵葆雅）炔雌醇 20ug地索高诺酮150ug,Meliane（拜耳先灵）炔雌醇 20ug孕二烯酮 75ug,Minesse（惠氏白宫）炔雌醇 15ug孕二烯酮 60ug,口服避孕药中的孕激素种类及特点,2. 新型孕激素的使用,+:治疗效应 (+):治疗剂量下无显著活性 :

3、无效应,+,(+),+,醋酸环丙孕酮,(+),+,去氧孕烯,(+),(+),+,孕二烯酮,(+),+,左炔诺孕酮,+,(+),+,孕酮,抗盐皮质激素活性,抗雄激素活性,雄激素活性,糖皮质激素活性,孕激素活性,屈螺酮的药理学特性最接近天然孕酮,优思明：炔雌醇 30 g 屈螺酮 3 mg,屈螺酮,抗盐皮质激素活性,抗雄激素活性,对抗水钠潴留肿胀 /乳房触痛 体重 经前期症状 ,阻断雄激素受体 皮脂溢 痤疮 多毛 ,SHBG,雌激素,CBG,游离,睾酮,CP,SHBG,雄激素样作用,CBG,=,游离,睾酮,CP,=,Anderson DC. Clin Endocrinol 1974; 3: 69-9

4、6,SHBG=性激素结合球蛋白; CBG=皮质类固醇结合蛋白; CP=铜蓝蛋白,第三代的COC不具有雄激素活性，降低游离睾酮水平,抗雄激素作用的原理,妈富隆与LNG对SHBG水平的影响,200,150,1,00,50,0,*,治疗前,3个周期,Hammond et al. Fertility and Sterility 1984; 42: 44-51,SHBG nmol/l,妈富隆,150 LNG / 30 EE,* p0.001 (N=10),因此妈富隆可改善痤疮,20个周期的欧洲试验：体重改变 (N = 884),*NHANES III.Foidart et al. Eur J Contr

5、acept Reprod Health Care. 2000:5:124-134.,体重变化 (kg),预计18-35岁女性在此期间的正常体重增加*,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20,1.41.21.00.80.60.40.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8,屈螺酮 3mg/EE 30 g,去氧孕烯150 g/EE 30 g,优思明对体重的影响,P0.0001,周期,86420,注意力 消极水食欲身心不集中情绪潴留增加健康,平均评分,基线期周期 6,* p 0.001,*,*,*,MDQ (经期不适问卷),优思明可改善经

6、前期症状,Boschitsch E., et al. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000 12;5 Suppl 3:34-40.,3. 多相型COC单相：雌孕激素的含量固定多相：雌孕激素的含量随“月经周期”而变化,复方左炔诺孕酮三相片,多相型口服避孕药,三相片,服药方法,月经第5天开始服用，连服22天，停药后35天来月经，月经第5天再开始服药,4

7、.改进服药方法和包装 提高依从性,21片包装28片包装 （21+7） （24+4）（YAZ，超低剂量复方屈螺酮）延长服法 3包装连服 4包装连服（季经）,复方左炔诺孕酮,改变服用方法第1天开始服药,加空白片连续服药 无停药间隔,改进包装日期提示,月经第1天开始服用，连服21天黄片，然后继续服7天粉片。之后，即开始一个新的包装,服药方法,对子宫和卵巢恶性肿瘤的发生有保护作用 月经周期规律，经期缩短，经量减少 减轻痛经 减轻或治疗痤疮（第三代和孕激素家族COC ）,COC对健康的益处,保护妇女的生育能力,使用方法正确，避孕效果极高 避免非意愿妊娠减少人工流产 防止宫外孕的发生 防止盆腔感染,激素避

8、孕方法与卵巢癌,卵巢癌流行病学研究协作组,汇总了 45 项观察性研究的23,257 例 (31%) 观察对象 和 87,303 例对照对象(37% ) 停药后 30 年以上的 RR 0.73, 长期使用者的RR为 0.5 使用 10 年，每1000妇女中发病的例数，从 12 降至 8 死亡例数从 7 降至 5 绝对数值，对于每年预期发生的30000例卵巢癌 防止了20000例的发生和10000例的死亡,Source: Beral et al. Lancet 2008; 371:303- 14,随服药时间的延长，卵巢癌风险降低,相对风险(对数模式),0.1,1.0,10.0,1,12,6,2,1

9、1,10,9,8,7,3,5,4,CASH, 1987,Beral et al, 1988,La Vecchia et al, 1986,Wu et al, 1988,使用口服避孕药的年数,Grimes DA et al, eds. Modern Contraception: Updates from The Contraception Report. Emron, 1997. www.contraceptiononline.org,10,.5,1,14,59,5,5,停药后对卵巢的保护作用持续存在,相对风险,0.1,1.0,10.0,CASH, 1987,WHO, 1989,La Vecch

10、ia et al, 1986,Rosenberg et al, 1982,停用口服避孕药的年数,Stanford JL. Contraception. 1991;43:543-556.,Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.,年RR 40.44 80.33120.28,随服药时间的延长子宫内膜癌发生的风险降低,Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.,停止服用复合口服避孕药的年数,相对危险度,10,0.1,1,0.01,年RR 50.33100.41200.51,停用COC后对子宫内膜

11、的保护作用持续存,美欣乐能明显改善痤疮和脂溢性皮炎,Kahn-Nathan, Lapousterle. Reprod Hum Horm 1991;4, Suppl.1:15-20,0,5,10,15,痤疮,脂溢性皮炎,基线,3个周期,6个周期,妇女百分比（%),N = 3,242,激素避孕方法与静脉栓塞,育龄妇女不常见 (5 21/100,000 w y ) 基因与获得性危险因素的之间的协同作用 复方制剂的危险性与总剂量和孕激素的类型相关 在使用的头4个月危险性最高，其后降低， 停药后3个月恢复到停药前水平 健康妇女的总危险性很低,COC使用者和未使用者及妊娠妇女发生VTE的危险,Dinger

12、 Contraception 2007,COC对体重的影响,使用低剂量的口服避孕药时，只有很少部分使用者会遇到这种情况，80%以上体重无改变或减轻服用COC对体重的影响可能:原因： 1.食欲增加导致脂肪增加 2.水钠潴留造成暂时的体重增加处理： 控制饮食，养成健康的生活方式,Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，67，171,妈富隆对体重的影响,N=1,613,上表显示：体重增加只出现在年龄小于20岁的妇女, 反映了那个年龄组妇女体重的自然增加。,1 Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，6

13、7，1712 Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4.,服用妈富隆24个周期，80以上的妇女体重不受影响或减轻,N=330,美欣乐对体重几乎没有影响,Lammers, Op ten Berg, Acta Obstet Gynecol Scand 1991,0,10,20,30,40,50,60,0,kg,12,0,12,55.1,55.5,56.8,56.8,周期,年龄 20 - 29,年龄 20,美欣乐对体重的影响,Serfaty et al. Eur J Contracept Reprod Health

14、 Care 1998;3:179-189,0,20,40,60,80,100,减少2公斤以上,稳定,增加2公斤以上,美欣乐,20 EE / 75 GSD,妇女所占百分比（）,第六周期与基线比较,65以上妇女，体重没有改变19以上妇女，体重减少2公斤或以上15.6的妇女，体重增加2公斤或以上,激素避孕方法与不同癌症的发生率,激素避孕与乳腺癌相关性的证据,Harlap 等对33545个孕妇进行临床观察分析,Int J Fertil. 1985;30(2):39-47.,COC 对胎儿无负面影响,因此，服用现代COC停药即可怀孕，无需等待36个月,怀孕时误服COC不会导致新生儿生理性缺陷,Brack

15、en 等采用荟萃分析，评估在孕早期服用口服避孕药后发生先天畸形的风险，分别对先天性的心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析 研究发现：先天性的心脏缺陷的发生风险为1.06，而肢体短小缺陷的发生风险为1.04 ，提示孕早期服用口服避孕药同新生儿生理缺陷之间无相关性,Obstet Gynecol. 1990 Sep;76(3 Pt 2):552-7.,新研发的COC NOMAC/E2,NOMAC = 醋酸诺美孕酮 2.5mg E2 = 雌二醇 1.5mg 天然刺激素成分244 方案(24 活性片4 空白片) 避孕效果和安全性与其他领先的单相片相似 出血模式与同类产品接近或相同,与217方案相比 可能的优越性,对卵泡发育有更强的抑制作用减少出血天数使女性激素的周期性波动趋于平稳 缓解周期性不适和经期紧张症状,谢 谢！,