乙肝病毒自然史对治疗的影响.ppt

1、全球HBV流行的影响,WHO and CDC fact sheets, available at who.int and cdc.gov,几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区,世界人口,60亿,20 亿人具有HBV感染的证据,34 亿人慢性HBV感染,2540% 死于肝硬化和肝癌每年100万人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌,HBV 流行分布的历史回顾,慢性感染的流行率, 8% High,27% Intermediate, 2% Low,感染发生的主要年龄,儿童,围产期和儿童,成人,既往感染的流行率,40 90%,16 55%,4 15%,CDC, 1991,资料陈旧HBeAg（-）HBV 流行增多

2、高流行区人口迁移影响增大,2002年和1992-1995年HBsAg流行率分地区和人群的比较(%)（）,地区城市农村合计人群疫苗接种未接种疫苗,2002年*4.629.437.484.519.51,1992-1995年8.0810.499.72,下降幅度42.8210.1023.04,* 3 岁人群,梁晓峰,等. 中华流行病学杂志, 2005,26:655-658,我国乙型肝炎的流行情况,乙型肝炎患病率约 1000/10万与HBV感染有关的死亡率23/10万 其中肝癌13/10万根据传染病报告和疾病检测网统计 急性肝炎年发病约270万 其中乙型肝炎占1030 乙型肝炎年发病率约22.5/10万

3、72.5/10万,母婴传播：围生 (产) 期传播是母婴传播的主要方式 分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播() 经破损的皮肤和黏膜传播： 未严格消毒的医疗器械、注射器(-2) 侵入性诊疗操作和手术(-2) 静脉内滥用毒品() 修足、纹身、扎耳环孔() 医务人员工作中的意外暴露() 共用剃须刀和牙刷等()性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高()血和血制品：对献血员筛查HBsAg后显著降低,HBV感染的传播,Hepatitis B. World Health WHO Web site .who.int/mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html

4、. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25.,医学百事通，网络会诊,年龄组,感染途径,新生儿,母婴传播 (围产期),家庭传播 (皮肤不完整),儿童期,青春期/成人,性接触注射吸毒的器具职业暴露,乙型肝炎病毒传播途径,所有年龄危险注射其他与卫生保健相关的因素,每年全球不安全注射对HBV等感染的影响,不安全注射所致感染人数21,700,000 2,000,000 96,000,占所有新感染%3342 2,疾病HBVHCVHIV,who.int/mediacen

5、tre/factsheets/fs231/en/,16,000,000,000 注射/年 33% 发展中国家不安全注射,我国西部5省2000年安全注射情况,调查人数894847,一次性注射器26.122.4,玻璃注射器27.527.3,两者兼用46.450.3,预防接种临床治疗,一人一针一管33.3%54.5%50.0%29.0%43.5%,一人一针58.339.443.8%67.8%50.9%,多人一针8.46.16.2%3.2%5.6%,煮沸消毒19.419.418.8%19.4%19.2%,城市农村1层农村2层农村3层合计,高压消毒80.677.878.1%77.4%78.5%,李慧,

6、等. 中国计划免疫, 2001,7:218-220李艺星, 等. 中国计划免疫, 2002,8:341-343,不安全注射危害的实验证据,注射后留在针尖上的第一滴液体，在39次中有17次发现红细胞，红细胞由针尖处转移到注射器内的液体中只要45秒。注射10-7ml 1:10补体结合滴度的HBsAg血浆，可引起隐性感染，并可能成为携带者；注射10-4ml 可引起显性感染。对静脉吸毒人群HBV感染研究结果显示：HBV感染标志阳性率为88.24%；HBsAg携带率为40.81%。,日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露

7、的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播未被证实。,有症状感染,慢性感染,感染年龄,出生,1-6月,7-12月,1-4岁,其它年龄儿童及成人,100,80,60,40,20,0,不同年龄HBV感染的临床转归,100,80,60,40,20,0,慢性化率,症状性感染,感染时年龄是影响慢性化的主要因素(),围生(产)期感染的慢性化率 90%婴幼儿时期感染的慢性化率 25-30%5岁以上儿童，成人 2%-5%,Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089,医学百事通，私人医生12320bst,急性自限性HBV感染,急性感染HBV在经过4-10周的潜伏期之后，血

8、液中易发现HBsAg感染早期抗体IgM型 抗HBc急性感染时病毒滴度非常高时常达到109-1010/ml流行病学研究同样表明，在急性HBV感染中，垂直传播及水平传播均常见。非细胞毒性清除机制是成人急性感染病毒清除的主要机制1%左右会出现暴发性肝炎，预后严重，生存率仅30左右,国人感染HBV起始于幼龄期,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活动性携带 慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ）,1520%肝硬化,Gow pj et al.

9、BMJ 2001; 323:1164,急性自限性及慢性HBV感染中不同血清学和分子标记物的变化过程,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动,活动性慢性乙型肝炎肝硬化,HBsAg,活动性慢性乙型肝炎肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,幼龄感染者多维持长时间免疫耐受,高水平病毒血症,高水平 HBeAg

10、,ALT/AST 持续正常,肝组织学正常或轻微改变,至今不能改变免疫耐受状态,对当前的抗病毒治疗无应答,免 疫 耐 受 期 的 特 点,指血清HBsAg阳性一年连续随访3次以上血清ALT均在正常范围HBeAg阳性或阴性HBV DNA阳性,HBV 携带者,中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南,免疫清除期的特点,出现乙肝急性发作往往预示进入免疫清除期，患者处于较活跃的免疫应答状态肝炎急性发作的临床表现谱广，横跨无症状的急性发作，仅表现为ALT升高，直至出现失代偿或肝衰竭等重症表现在慢性乙肝急性发作的病例中，肝脏活检常提示为小叶性坏死炎症改变，在肝内呈不均一分布，严重者可见桥样坏死,

11、HBeAg血清转换：免疫清除期最有价值的事件,自发性血清转换的比例极低（一般5ULN的患者中，出现自发HBeAg血清转换的比率要远高于2ULN的患者AFP升高超过100ng与出现桥样坏死也是患者出现HBeAg血清转换的预测因素,HBeAg血清转换者仍存在病毒血症,至少70-85%的有抗HBe抗体的人群其血液循环中有可被检测到的病毒DNA，以103-105/ml这一范围较具代表性，基于HBV病毒体较短的半衰期（大致为一天），这样的水平只有当存在持续不断的病毒复制时才能维持；基于这一原因，任何HBsAg检测阳性结果者都应该推测其有某种水平的持续性病毒血症。,低（非）复制期的特点,无论是围生 (产)

12、 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎HBeAg阴性携带者是与众不同的一组病例。此类携带者的病毒DNA水平较低，ALT水平相对正常，预后也较好。ALT水平持续异常与病毒DNA水平升高的HBeAg阴性携带者被称之为HBeAg阴性的慢性乙肝，是当前广泛收到重视，应该予以治疗的一个亚组,非活动性HBsAg携带,血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性HBV DNA阴性或低于检测低限一年连续随访3次以

13、上血清ALT均在正常范围如进行病理检查，肝脏炎症坏死程度Knodell计分或其他的半定量计分系统应小于4分或轻微。,相对稳定，约25%病情重新激活,REF：中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙肝的结局,影响肝硬化发生的因素(),人口特征 男：女，2.218倍临床特征 5年后肝硬化的发生，F1，0 F2，6 F3，17HBVDNA负荷病毒载量高HBeAg持续阳性ALT水平高或反复波动嗜酒使肝硬化危险性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位数) 合并HIV感染，肝硬化危险性增加4.2倍,Ikeda K, et al. J Hepa

14、tol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterology, 1999,117:161-166Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310 BrunettoMR, et al. J Hepatol, 2002,36:263-270Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426,影响肝癌发生的因素(I),男：女，36倍年龄肝脏炎症和纤维化 100人年肝癌的发生，

15、无症状携带，0.1 无肝硬化未治疗慢乙肝，1.0 未治疗亚洲代偿肝硬化，3 8HBeAg阳性HBVDNA持续阳性和负荷 HBV DNA 阳性：HBV DNA阴性，2.63倍持续的肝脏炎症，ALT增高、波动合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，肝癌发生危险性增加3倍嗜酒黄曲霉素,Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Ga

16、stroenterol, 2002,97:2886-2895,影响肝硬化失代偿的因素(-2),年龄肝功能 白蛋白 胆红素门静脉高压 血小板 脾肿大HBV感染状态 5年存活率，HBeAg阳性， 79 HBeAg阴性/HBVDNA阳性，86 HBeAg阴性/HBVDNA阴性，97HBVDNA阳性：HBVDNA阴性 失代偿发生率， 4倍 死亡发生率， 5.9倍,Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-666Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Evans AA, et al. J In

17、fect Dis, 1997,176:845-850,HBV 负荷在预测肝脏疾病中的作用,Chen G, et al. AASLD 2004. Abstract 996.,HBV DNA高负荷促进了肝硬化的发生, N=3,774; p value for log-rank test, 0.001,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press),随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加,HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关（无HCC）,HBV DNA 105cps/mLRR=1.5 (0.21

18、1.8),HBV DNA (-),HBV DNA 105cps/mLRR=13.4 (1.997.1),Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov 2004; Poster 1362,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,存活时间 (年),存活率（）,标志物阴性(按血库筛查标准)HBsAg -, 抗-HBc +HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常HBsAg +, HBe-血清转换 (自然或治疗后转换)HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg

19、-, ALT ,101,102,103,104,105,106,107,108,109,1010,1011,HBV DNA (copies/mL),10%,疾病谱与血清HBV DNA 水平,慢性HBV感染肝癌的发病率 (-2),HBsAgHBeAgALTRelative Risk- - 正常 1 (23/71,105 person-yr)- - 升高 5.4+ -正常 10.3+ -升高 29.3+ +正常 61.3+ +升高 109,Yang et al NEJM, 2002; 347:168-74,HBV 病毒载量决定了肝癌的发生,Chen, et al. EASL 2005 Paris,

20、Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,HBV负荷决定了肝癌的死亡率,DNA Low 105 cps/mLRR=1.8 (0.5-5.8),HBV DNA 105 cps/mLRR=9.9 (3.2-31.0),HBV DNA 103 cps/mL,生存分布函数,生存时间 (年),基于基线HBV病毒载量的HCC死亡率,总亲属数总死亡人数 HCC 其他肿瘤 其他肝脏 其他疾病,无肝炎病毒感染8662(56.2%) 151(1.7%) 19(12.6%) 48(31.8%) 4(2.6%) 80(53.0%),

21、HBV感染组5830(37.0%) 196(3.4%) 95(48.7%)* 32(16.2%) 27(13.7%)* 42(21.3%),肝癌的发生中，HBV感染比家族史更重要(-3),台湾地区：历时8年对肝癌患者三代直系亲属的调查，15410人,* 与无肝炎病毒感染组相比，p0.05,Tai DI, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-689,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,

22、36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,IFN治疗后取得HBeAg 血清转换对临床结局的影响,IFN 对HBeAg（-）慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处,Adapted from Papatheodoridis et al 2001,年,年,4,6,8,10,12,14,2,IFN治疗，持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗，非持续应答,SR与未SR相比，P=0.027SR

23、者与未SR者相比，P=0.019 SR与未SR相比，P=0.048SR者比未治疗者相比，P=0.012,4,6,8,10,12,14,2,存活患者的比例,无并发症患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN降低了乙型肝炎肝硬化患者肝癌的发生,Camma C, et al. J Hepatol. 2001;34:593.,对照组有效,治疗组有效,Z = -3.50 2P=0.00047,危险性差异, 95% 可信限,0.5,0,0.2,0.3,0.1,0.1,0.2,0.4,0.3,拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展(I),疾病进展患者的比例

24、,月,安慰剂 (n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,慢性乙肝自然史的研究对治疗的指导意义,治疗的首要目标应是降低HBV的复制，从而减轻坏死炎症反应，进而组织纤维化的进展，降低肝癌的发生，延长生存期。,治疗应答可分为三个阶段,第一阶段，HBV复制得到抑制（表现为HBV DNA的降低）；肝脏坏死炎症翻译减轻，纤维化稳定，甚至出现逆转，但仍存

25、在再活动的危险。第二阶段，若是能达到并维持足够的抗病毒作用（HBV DNA 水平100,000 copies/mL），并且获得有效的免疫应答，受感染的肝细胞得到清除，则可能出现HBe 血清转换；患者出现再活动的风险较低；第三阶段，若HBV 的复制得到完全的抑制（表现为用敏感的方法也检测不出血清HBV DNA），获得稳定的HBe血清转换，HBsAg可能出现阴转（出现或不出现HbsAg血清转换），肝脏坏死炎症病变完全消失，患者无再乙肝再活动的风险。,95的患者停留在治疗的第一或者第二阶段。,免疫清除期启动抗病毒治疗是最佳时机,免疫清除期启动抗病毒治疗是最佳时机,总 结,乙肝的自然史呈多样性合理的治疗策略必须从慢性乙肝的类型以及疾病所处的阶段来个体化制定治疗方案。,