癌症治疗与循证医学.doc

1、1癌症治疗与循证医学医生治病需要医术，而医术则是在治病救人的过程中总结出来的。世界上有无数疾病，而且很多疾病千奇百怪，对每种疾病的治疗都需要一个漫长的认知过程，才会找到合理、成熟和科学的治疗方式。以肿瘤治疗而言，医生的认知就是在不断发生变化，现在对癌症，如胃癌的治疗方式就有了转变。 胃癌治疗的转变 根据过去临床和基础医学的研究，医学界总结出了对癌症治疗的一种模式或做法，先手术，后放疗、化疗以及现在采用的新方法免疫疗法。而且，医学界认为，肿瘤能开刀的，首选开刀。这就如同先把大山（肿瘤主体）搬掉，再用化疗、放疗等把周围的小土块清理掉一样，是卓有成效的治疗模式，学术上称为“去肿瘤负荷手术” 。 但是

2、，在国内外一些专家看来，这种治疗模式已经落伍，至少是对晚期癌症病人不能按这套模式来治疗。上海瑞金医院胃肠外科的胃癌诊治与研究专家朱正纲提出，不能对晚期胃癌病人开刀，因为晚期病人开刀后没多久就会复发，生存期很短。相反，要采取另一种方法，先化疗，后手术。 这种新的治疗观念和做法是国外近几年提出来的，称为“转化治疗” ，是在一些临床研究的基础上得出的。新的癌症治疗方法颠覆了传统的肿2瘤治疗观念，即先“转化”肿瘤，把大肿瘤转成小肿瘤，把晚期肿瘤转化到中期、甚至早期，然后再手术切除，甚至达到根治的结果。 手术前的肿瘤转化方式是化疗，即“术前新辅助腹腔与全身联合化疗” （NIPS） ，瑞金医院试用这种新的

3、治疗方法有一年多，结果令人吃惊：原本大面积扩散的肿瘤细胞不见了，腹水不见了，拳头大小的肿瘤缩小到豆粒大小一批晚期患者在几个疗程的术前新辅助腹腔与全身联合化疗治疗后，再接受肿瘤切除手术，存活至今。此前，医生对他们的生存期预判仅为 36 个月。 基于这样的结果，朱正纲认为开刀没用，还会起反作用。而且北京协和医院、上海中山医院、上海肿瘤医院、北京肿瘤医院等大医院的一些医生也在转变观念，不轻易给晚期胃癌患者开刀。 但是，有些医生并不认同这种观点，朱正纲则认为，明明有更好的治疗方法但太多医生不了解或不敢尝试，让一些患者牺牲在“未进步”的医生手里。 为什么朱正纲等医生深信对晚期癌症先化疗再手术的治疗方式才

4、能更好地救治患者，因为这是近年来国外医生在临床上进行循证医疗所得出的结果，是有科学依据的。 循证医学与治病救人 很多疾病是在试错的过程中找到最好的治疗方法，即花钱少，疗效显著，康复时间缩短和病人的预后较好（能获得较长的生存时间和较有质量的生活） ，显然，上述晚期胃癌的新疗法就是获得了证据才提出的，这就要引入一个现代医学的观念循证医学（医疗） 。 3循证医学（EBM）意为“遵循证据的医学” ，又称实证医学，港台地区也称证据医学，指的是医疗决策（即对病人的诊断和治疗指南及医疗政策的制定等）应在现有的最好的临床研究依据基础上做出，同时也重视结合医生个人的临床经验。 循证医学是 1996 年由英国牛津

5、大学约翰?拉德克利夫医院国家卫生服务部（NHS）循证医学中心临床流行病学教授、流行病学家萨基特提出的，其代表专著就是怎样实践和教授循证医学 。 萨基特在 2000 年新版怎样实践和讲授循证医学中，再次把循证医学定义为“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出对病人的治疗措施” 。 循证医学的基本内容可以归纳为一个核心概念、两个金标准证据、三个基本要素、四个基本步骤和五级证据梯度。 一个核心概念就是医生治病要讲证据和依靠证据，而证据来源于高质量的临床研究，是相关最新而且可靠的文献信息，这是相对于个人

6、经验的外部证据。 不过，证据有真有假，所以需要有可靠的或者是重要的证据，也就是两个金标准证据。一是多个随机对照试验（RCT）的系统评价（SR） ，即系统综述或荟萃分析，二是单个样本（病例）量是足够大的随机对照试验，这两者是证明某种诊疗方法有效性和安全性的最可靠证据。 三个基本要素是指，临床医生对待不同的患者要依靠三个基本要素制定最佳诊疗方案，即收集到的最新最好的临床研究证据、医生熟练的4临床经验和患者的个体情况及其意愿。 四个基本步骤是指，在临床实践中提出问题，在全世界范围内寻找证据，对收集到的最新、最全面的证据进行评价，然后应用确认为最好的证据并进行再评价。 五级证据梯度是指，将研究证据按质

7、量、可靠度分为五级，证据程度依次降低。一级为所有多个随机对照试验的系统评价，二级为单个样本量足够大的多个随机对照试验，三级为非随机的对照研究，四级为无对照的系列病例观察，五级为专家意见。 萨基特认为，在临床治疗中应首先考虑使用一、二两级金标准证据，在没有金标准证据的情况下可依次使用其他级别的证据，专家意见可信度最低。 按照上述循证医疗的理念，晚期胃癌或其他晚期癌症的治疗从先手术再化疗到先化疗再手术的治疗方式的转变应当有证据，按瑞金医院的证据来看，现在应用术前新辅助腹腔与全身联合化疗方法已治疗 30 多例晚期胃癌病例，手术转化成功率达到 70%，其中 RO 切除（相当于肿瘤彻底切除）达到 77.

8、8%。转化治疗后，患者生存期都已达到一年以上，生活质量也都不错。 显然，按照循证医疗的两个金标准，多个随机对照试验的系统评价，即系统综述或荟萃分析和单个样本（病例）量是足够大的随机对照试验来看，仅仅是第二条金标准单个病例样本要足够大，瑞金医院的证据也显得分量不足，只有 30 多例。因此，还需要更多的病例来证明这种治疗方式的有效性和对病人更大的益处。 不过，国外对此提供了5较多的一、二两级金标准证据。 美国国家综合癌症网络的治疗标准 要治好病人，还需要遵循医学专业协会、权威的国家医学研究中心或权威的国家卫生行政部门制定的治疗指南，这些治疗指南也是循证医学研究的结果。 同样以胃癌的治疗为例，可以通

9、过三个胃癌治疗指南来理解医生的治疗是在遵循什么样的科学标准进行治疗，一是美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南2015 年第 3 版，二是美国国家癌症中心（NCI）胃癌治疗指南 （2011 最新版）和中国卫生部的胃癌诊疗规范（2011 年版） （最新版） 。这些指南都是建立在大量的一、二两级金标准证据基础上的。 美国国家综合癌症网络是由世界上 25 个著名的癌症中心（包括美国的国家癌症中心）组成的一个非营利联盟组织，每年发布各种恶性肿瘤的临床实践指南，由于具有广泛性和权威性，得到了全球临床医师的广泛认可和遵循。美国国家综合癌症网络发布的美国国家综合癌症网络胃癌临床实践指南 （简称 N

10、CCN 指南）更新内容主要通过医学生命科学数据库检索 2013 年 6 月 27 日至 2014 年 6 月 27 日收录的关于人类胃癌的英文文献，从检索结果中选择期、期、期临床试验和治疗指南、随机对照试验、荟萃（Meta）分析、系统综述等文献，为临床医生诊治胃癌提供指南。 “NCCN 指南”提出，外科手术是早期胃癌的主要治疗方法，但是手术前应用 CT 扫描（胸部、腹部和盆腔）对病变范围进行临床分期，可联6合或不联合内镜超声检查。手术的首要目的是达到切缘阴性的完全切除（R0 切除） ，肿瘤的完整切除需要有足够切缘（4 厘米） 。远端胃癌首选胃次全切除术，这种手术治疗的预后与全胃切除术相似，但并

11、发症显著减少。 显然， “NCCN 指南”推荐的是对早期胃癌进行手术治疗，同时“NCCN指南”又提出了不可手术切除的患者包括，进展期胃癌（指癌组织浸润到黏膜下层以下的胃癌，即中期胃癌和晚期胃癌的总称，又称中晚期胃癌） 、局部复发或存在远处转移的病人，同时把旧版指南中姑息性治疗方案中的化学治疗改为系统治疗，系统治疗包含了术前新辅助放化疗、手术治疗及术后放化疗等一系列治疗。也就是说，中晚期胃癌即便考虑手术切除，也要进行术前新辅助放化疗，现在上海瑞金医院的做法也可能是参考和接受这一指南进行的。 另外，美国国家综合癌症网络的新版指南重点突出了个体化治疗和系统化治疗的模式，提出应尊重病人的选择，对“身体

12、状况差，不能耐受手术的病人”更名为不适合外科手术的病人，这就包含了“不能耐受手术病人和能耐受手术但不愿手术病人”两类。这也使胃癌的临床治疗更人性化，也更充分尊重病人个人的意愿，体现了个性化的治疗。 美国国家癌症中心指南 美国国家癌症中心胃癌治疗指南也为医生治疗胃癌提出了指南或参考意见，并且对于各期胃癌的治疗有比较具体的意见。 0 期胃癌：该期肿瘤局限于黏膜层，在日本该期肿瘤诊断率较高，而且预后很好，根治性手术后超过 90%的病人可以生存 5 年，美国的一个系7列研究也证实了这一点。 期胃癌：由于该期胃周围区域淋巴结可能有累及，该期病变需行区域淋巴结清扫，至少包括胃大、小弯侧胃周淋巴结。如果病变

13、未侵犯到贲门或者弥漫地分布于整个胃，推荐进行包括区域淋巴结清扫的远端胃大部分切除术（D1） ，已证明该术式和全胃切除术有同样的根治效果，而且手术死亡率较低。当病变侵及贲门时，推荐进行包括区域淋巴结清扫的近端胃大部分切除术（D1）或全胃切除（包括足够长度的食管，D1）;如果病变弥漫地侵及整个胃，则必须行全胃切除术。 对于有区域淋巴结转移（T1M0）或者病变侵及肌层者（T2N0）推荐术后行联合放化疗的辅助治疗。一项前瞻性多中心的期临床试验证明，术后进行放化疗联合的辅助治疗可以明显提高病人的 5 年生存率，新辅助化疗效果尚待明确。 归纳起来，期胃癌的标准治疗选择有两种。一是适当的手术方案：包括区域淋

14、巴结清扫的远端胃大部分切除术、近端胃大部分切除术和全胃切除术，不推荐进行常规脾切除。二是淋巴结转移或有肌层侵犯的病人进行术后放化疗联合的辅助治疗。 期胃癌：如果病变未侵犯到贲门或者弥漫地分布于整个胃，推荐进行包括区域淋巴结清扫的远端胃大部分切除术（D1） ，当病变侵及贲门时，推荐进行包括区域淋巴结清扫的近端胃大部分切除或全胃切除（D1）;如果病变弥漫地侵及整个胃，则必须进行全胃切除术（D1） 。无证据证明扩大的区域淋巴结清扫（D2）能改善患者预后，相反在某些试验中该术式增加了手术死亡率。 8此外，对期胃癌患者都推荐术后进行放化疗联合辅助治疗，INT-0116 试验已经证明 期患者术后放化疗联合

15、的辅助治疗能够明显改善患者的预后，不但能减少复发率，而且能提高生存期。INT-0116 试验是由著名的北美胃癌治疗协作试验组进行的试验，针对胃癌根治术后同期放化疗获益情况进行研究。 此外，欧洲研究人员评价了手术期间的化学治疗的作用，在多中心随机对照试验中，病人被随机分成两组，一组为单纯手术组，一组在手术前后各接受 3 个疗程的化疗，与单纯手术组相比，手术期间化疗组具有明显生存优势，5 年生存率由 23%提高到 36.3%。 显然，瑞金医院的“术前新辅助腹腔与全身联合化疗”也符合美国国家癌症中心胃癌治疗指南的标准。 中国的胃癌治疗规范 中国卫生部同样发布了胃癌诊治的指南，即胃癌诊疗规范（2011

16、年版） （简称“中国规范” ） 。 “中国规范”首先提出了胃癌的总体治疗原则，即采取多学科综合治疗（MDT）原则，根据肿瘤病理学类型及临床分期，结合患者一般状况和器官功能状态，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和 API 特异生物免疫疗法（A 为主动免疫，P 为被动免疫，I 即个体化）等治疗手段，以求根治或最大幅度地控制肿瘤，延长患者生存期，改善患者生活质量。早期胃癌并且无淋巴结转移证据，可根据肿瘤侵犯深度，考虑内镜下治疗或手术治疗，术后无需辅助放疗或化疗。局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌，应当采取以手术为主的综合治疗。根据肿瘤9侵犯深度及是否伴有淋巴结转移，可考虑直接行根治性手术或术

17、前先行新辅助化疗，再考虑根治性手术。成功实施根治性手术的局部进展期胃癌，需根据术后病理分期决定辅助治疗方案（辅助化疗，必要时考虑辅助化放疗） 。 复发/转移性胃癌应当采取以药物治疗为主的综合治疗手段，在恰当的时机给予姑息性手术、放射治疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗，同时也应当积极给予止痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗。 “中国胃癌诊疗规范”详细规定了手术治疗的原则和适应症，认为手术切除是胃癌的主要治疗手段，也是治愈胃癌的唯一方法。胃癌手术分为根治性手术与姑息性手术，应当力争根治性切除。胃癌根治性手术包括早期胃癌的内镜下黏膜切除术（EMR） 、内镜下黏膜下层切除（ESD） 、D0 切除术和

18、 D1 切除术等，还有部分进展期胃癌手术（D2）及扩大手术（D2+） 。胃癌姑息性手术包括胃癌姑息性切除术、胃空肠吻合术、空肠营养管置入术等。 外科手术应当完整切除原发病灶，彻底清扫区域淋巴结。对呈局限性生长的胃癌，切缘距病灶应当至少 3 厘米;对呈浸润性生长的胃癌，切缘距病灶应当超过 5 厘米。邻近食道及十二指肠的胃癌，应当尽量完整切除病灶，必要时行术中冰冻病理检查，以保证切缘无癌残留。 腹腔镜是发展较快的微创手术技术，在胃癌的应用应当选择期患者为宜。另外， “中国规范”提出，D2 根治术是胃癌的标准术式，肿瘤浸润深度超过黏膜下层（肌层或以上） ，或伴有淋巴结转移但尚未侵犯邻近脏器的，均应当

19、行标准手术（D2 根治术） 。 10姑息性手术仅适用于有远处转移或肿瘤侵犯重要脏器无法切除而同时合并出血、穿孔、梗阻等情况者。姑息性手术以解除症状、提高生活质量为目的。 此外，不适合进行胃癌根治术（根治性手术禁忌症）的病人包括，全身状况无法耐受手术;局部浸润广泛无法完整切除;已有远处转移的确切证据，包括远处淋巴结转移、腹膜广泛播散、肝脏 3 个以上转移灶等情况;存在心、肺、肝、肾等重要脏器功能明显缺陷、严重的低蛋白血症、贫血、营养不良等情况无法耐受手术者。 根据以上美国国家综合癌症网络、美国国家癌症中心、中国卫生部的胃癌诊治指南，胃癌应采用综合治疗原则，并且要个体化，手术治疗适用于 0 期胃癌

20、、期和期胃癌，换句话说，手术适用于早期、进展期胃癌，并且有选择性，辅之以化疗手段，对于全身转移的晚期胃癌以及身体状况无法耐受的病人不宜进行手术。 现在，胃癌的多学科联合治疗已得到专业人员的认同，日前，广东中山医科大学第六医院成立了胃肿瘤多学科联合门诊，胃肠外科、肿瘤内科、放疗科、胸外科、介入科、病理科等专科医生聚集在一起，将对每一例胃癌进行讨论，就患者的最终诊断达成一致。这将改变胃癌患者到外科只手术，到肿瘤科只化疗的陈旧单一的治疗方式，而是根据患者的个体情况确定治疗方案，例如，肿瘤早期做手术是做小手术还是大手术，是通过内镜治疗还是微创治疗，是否先化疗再手术等。还有部分晚期患者根本不适合手术，则以化疗为主。 这种联合门诊能为患者提供个性化、最优的治疗方案，有望改善胃