骨骼肌松弛药.ppt

1、,骨 骼 肌 松 弛 药及其拮抗药,（Skeletal muscular relaxants and the antagonist）,辽宁医学院药理学教研室王国贤,概念与分类,1、骨骼肌松弛药，简称为“肌松药” 是选择性作用于骨骼肌神经肌接头，与N2（NM）受体相结合，暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用。,2、分类根据作用机制可分为： 去极化肌松药(depolarizing muscular relaxants),如琥珀胆碱 非去极化型肌松药(nondepolarizing muscular relaxants),如泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等按时效分为：超短效；短效；中

2、效；长效,第一节 概 述,一、神经肌接头的兴奋传递 二、作用机制 三、药效动力学 四、药代动力学 五、理想条件六、临床应用,神经肌肉接头有三部分组成：轴突分支的终末部分以及其末端的接头前膜；肌纤维膜在该部相应的增厚部分称终板膜即接头后膜；介于接头前膜与接头后膜之间的神经下间隙即接头间隙。,一、神经肌接头的兴奋传递,1.突触前膜（接头前膜） 2.突触后膜（接头后膜） 3.突触间隙（接头间隙）,接头后膜上的N2胆碱受体属配体门控离子通道型受体。每个受体由两个亚基和一个、亚基构成长度为11nm、排列成玫瑰花状的管形跨膜通道。 在两个亚基上有Ach作用位点。两个蛋白亚基必需均与Ach结合，如果其中一个

3、或两个均未与Ach结合，则离子通道不开放。,当两个蛋白亚基均与Ach结合时蛋白亚基转动，受体蛋白构型变化，离子通道开放 Na+、K+、Ca2+顺离子浓度梯度流动Na+和Ca2+迅速流入肌细胞内，K+流至细胞外， 产生局部去极化电位。当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值时 膜上电压门控性离子通道打开大量Na+、Ca2+进入细胞产生动作电位，导致肌肉收缩。,二、作用机制,竞争性阻滞 非竞争性阻滞 作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,1、竞争性阻滞两类肌松药主要作用部位均在接头后膜，两者均与Ach竞争受体上蛋白亚基的Ach结合部位，所不同的是阻滞方式不同。,（1）非去极化阻滞： 非去极化肌松药是N2受

4、体阻断药。与受体上两个Ach结合部位之一或两个均被结合后，受体构型不改变，离子通道不开放，不能产生去极化，从而阻滞了神经肌肉兴奋传递，并妨碍了Ach进一步与受体结合。,（2）去极化阻滞： 去极化肌松药是N2受体激动药。与受体结合后可使受体构型改变，离子通道开放，产生与Ach相似但较持久的去极化作用。长时间作用后N2受体不能对Ach起反应。阻滞方式由去极化（相阻滞）转变为非去极化（相阻滞或脱敏感阻滞）即结合后产生持续性去极化，肌肉由兴奋转入抑制，且妨碍递质（Ach）的作用。,2.非竞争性阻滞,（1）离子通道阻滞：药物阻塞离子通道，影响离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋

5、传递。 关闭型阻滞：阻塞通道外口。在离子通道关闭时即可发生。 开放型阻滞：阻塞通道内口。因激动剂激活开放离子通道后药物进入通道内，发挥其阻滞效应。其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率。,（2）受体脱敏感阻滞： 受体对激动剂开放离子通道的作用不敏感。此时受体虽与激动剂结合，但不发生受体蛋白构型的变化，不能使离子通道开放 表现：持续应用激动药时，受体敏感性进行性下降。 R与D 的亲和力虽增加，但D-R复合物解离延缓； R恢复原状速率减慢。产生原因：去极化肌松药用量过大，给药时间过长，伍用药物等。,脱敏感受体数量增加使正常受体总量减少，脱敏感受体增加至受体所产生终板膜电位达不到引起肌纤维收

6、缩的阈值时，则不再发生神经肌肉兴奋传递。,3.作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,突触外受体：指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受体。正常人少见 ，在失去神经支配等病理情况下大量合成。这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可引起大面积肌纤维膜去极化，引起大量K+外流而致高钾血症。,突触前受体 兴奋时加速Ach的释放，正反馈调节使肌纤维适应高频刺激（TOF）的需要。非去极化肌松药可阻断接头前膜受体，减缓Ach由储存部向释放部运转，使Ach释放量减少，肌张力降低，即出现衰减。,三、肌松药的药效动力学,受体被阻断达75%以上时，肌颤搐才开始减弱受体被阻断达95%左右时，肌颤搐才完全抑制 （一）基本概念： （1）

7、起效时间：给药最大肌松效应的时间 （2）临床时效：给药肌颤搐恢复25%的时间 （3）总 时 效：给药恢复95%的时间 （4）恢复指数：肌颤搐由25% 恢复至75%的时间（5）ED95（肌松药等效强度指标）：指在N2O、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量。,图 解,肌颤搐抑制百分率%,时间(h),（二）药理作用及不良反应,不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同 颜面肌（眼睑、眼球外肌），喉颈肌，上、下肢 呼吸肌（肋间、膈肌），最后松驰最早恢复 监测：刺激尺神经引起的拇内收肌的收缩 阻断N1-R、M-R（分子结构与Ach相似） 自主神经系统反应；（神经节阻滞） 心血管系

8、统反应；（抗迷走作用） 组胺释放作用 ：外周血管扩张，血压，心动过速，皮肤潮红，荨麻疹，肺水肿，支气管痉挛无中枢作用：不能透过血脑屏障,四、肌松药的药代动力学,季铵盐:口服难吸收，皮下、肌注吸收少，静注 不易通过血-脑屏障 分布：细胞外液，Vd小，呈二室模型 消除： 主经经肾排泄（无重吸收）：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵（长） 主要经肝、胆消除:罗库溴铵、维库溴铵（中） 霍夫曼消除：阿曲库铵， 顺式阿曲库铵 主要经假性AChE：米库氯胺、 琥珀胆碱,五、肌松药的理想条件,肌松作用快、强、短 消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等 反复应用无蓄积性和耐受性 其代谢产物无肌松作用和不良反应 无组胺释放

9、作用，对心血管系统无不良作用 作用机制为非去极化型 有特异性拮抗药,六、临床应用,用于气管插管 麻醉中肌松的维持 用于复合麻醉 用于控制严重惊厥，强直,第二节 去极化肌松药,【特点】 1、有肌颤：首次静注肌松前一般有肌纤维成束收缩 2、无强直性衰减：对强直刺激或TOF(四个成串刺激)肌颤搐不出现衰减，T4:T10.9 （肌收缩幅度之比） 3、无强直后易化 ( post-tetanic potentiation , PTP )： 对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化,4、肌松作用可为非去极化肌松药拮抗，但为抗AchE药增强 5、反复间断静注或持续静脉输注，其阻滞性质逐渐由去极化阻滞（相阻滞）发展成

10、带有非去极化阻滞特点的相阻滞（脱敏感阻滞）, T4:T10.7或 0.5 6、有快速耐受性,琥珀胆碱（succinycholine 、司可林）,1、两分子Ach组成，去极化肌松药，对NM-R亲和力Ach，持续去极化 2、作用快、短、强，为超短效肌松药。喉肌松弛完全 3、被血浆假性chE水解，t 24min，代谢产物琥珀单胆碱肌松作用弱，但作用时间长,4、快速耐受 5、儿童、婴幼儿相对不敏感，用量要大6、静注用于快速气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作；持续静输用于较长时间手术,不 良 反 应,1、相阻滞：长时间静滴或反复静注易发生。假性chE异常，重症肌无力，电解质紊乱，合用普鲁卡因、利多

11、卡因、安氟醚、已芴溴铵等可促使 2、心血管：激动N1、M-R，引起多种心律失常：窦性心动过缓、交界性心律、室性心律失常。麻醉前应用阿托品可防治窦性心动过缓。 3、高血钾：肌纤维去极化使细胞内K+释放的结果,产生心律紊乱、心脏停搏 。术前血钾已达5.5mmol.L-1 ，大面积烧伤、多发性创伤、严重腹腔感染、脊髓或神经损伤避免使用。,不 良 反 应,4、肌颤：肌纤维成束收缩 5、眼内压升高：眼外肌收缩所致。可能使眼内容物脱出，开放性眼外伤禁用。6、颅内压升高：PaCO2颅内血管扩张，脑血流量有关。时间短暂、已升高时应注意 。7、胃内压升高：腹肌强烈收缩造成。饱胃病人可能引起反流误吸 ，禁用。,不

12、 良 反 应,8、术后肌痛：与去极化、对肌梭的牵拉、肌纤维成束收缩 有关。9、恶性高热：与遗传有关，多见与氟烷合用者。下颌不松、高热、肌僵硬、心律失常、酸中毒、肾衰等(丹曲林) 。10、类过敏反应：组胺释放，Bp，支气管痉挛等。,第三节 非去极化肌松药,按化学结构：甾类；苄异喹啉类 【特点】 1.肌松前无肌颤 2.有强直性衰减,T4:T10.7 3.有强直后易化 4.AchE抑制药可拮抗,【分类】,作用时间： 短时效：米库氯胺 中时效：维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库胺 长时效：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯胺 化构： 甾体类：维库、罗库、哌库溴铵 苄异喹啉：顺式、阿曲库铵、多库、米库氯铵,长时效：泮库

13、溴铵（pancuronium、本可松）,甾体类，长效、强效，是筒箭毒的5倍， 无组胺释放作用 心血管兴奋：抗迷走神经和交感神经兴奋，抑制CA摄取心率，BP，心排血量 静脉注射90s即可插管，恢复指数为25min 主要经肾、肝、胆消除，代谢产物3-OH化合物作用较强 禁忌证：高血压、心动过速、心肌缺血,长时效：哌库氯铵（pipecuronium),甾体类，ED95= 0.050.06mg/kg 无组胺释放，无心血管不良反应，适用于冠脉搭桥手术和其他心血管手术 主要经肾排泄(几乎不被代谢),受肾功能影响,长时效：多库氯铵（doxacurium）,双季铵苄异喹啉非去极化肌松药中作用最强原形肾排，无心

14、血管反应和组胺释放适用于长时间手术病人。,中时效：维库溴铵（vecuronium ） 又名“万可松、去甲本可松”,化构似泮库溴铵，A环上季铵去甲基，作用快而强，肝摄取增加 对循环影响极小，为其突出优点。无抗迷走和组胺释放，适于心肌缺血病人 主要在肝消除，梗塞性黄疸及肝硬化病人作用延长，肾功能衰竭病人可以使用（有肝代偿）肝代谢产物3-OH化合物肌松作用强,甾类中时效肌松药，新近用于临床 作用快，弱，短（强度相当于万可松的1/7，时效为其2/3）起效时间在所有非去极化肌松药中最快， 不释放组胺，对心血管无明显作用 肝消除为主，其次为肾消除 适用于禁用琥珀胆碱作气管插管者,罗库溴胺（rocurori

15、um),中时效：阿曲库铵（atracurium，卡肌宁，阿曲可林）,苄异喹啉类 组胺释放(大剂量时可致Bp HR，支气管痉挛) 体内消除不依赖肝肾功能，2/3为酯酶代谢，1/3为霍夫曼（Hofmann）消除，反复用药无蓄积 酶代谢产物N-甲四氢罂粟碱有CNS兴奋作用，使氟烷麻醉变浅 适用于肝肾功能不全、嗜铬细胞瘤、体外循环和门诊手术。为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药,中效：顺式阿曲库铵（cis-atracurium，）,自主神经系统作用弱 不释放组胺 无心血管兴奋 主要经hofmann消除,短时效：米库氯铵（mivacurium）,苄异喹啉类，又称 “美维松” 血浆AChE代谢，t2min，血

16、浆AChE异常者（包括肝、肾功能衰竭）影响代谢 大剂量可致组胺释放（与阿曲库铵相似） ED95为0.08mg/kg，起效36min，恢复指数68min 尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复的。,第四节 肌松药的拮抗药,去极化肌松药至今还缺乏满意和有效的拮抗药，非去极化肌松药可用抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂拮抗。一、抗AchE药新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）依酚氯铵（edrophonium）。,作用机制,1、抑制AchE使Ach分解而发挥作用。新斯的明与吡斯的明分子中带正电荷的氮原子能与AchE带阴电荷的催化部位发生静电结合，其分子中的氨基甲酰基再与该酶的酯

17、解部位发生共价键结合，使AchE氨基甲酰化，从而抑制此酶活性。依酚氯铵分子中没有氨基甲酰基，依其阳电荷的氮原子与AchE分子中带阴电荷的酯解部位相结合，从而抑制Ach的降解。,2、作用于神经肌肉接头的前膜引起神经末梢逆向传导，使单一兴奋变成重复刺激反应，从而促进Ach释放，增强肌纤维的收缩；3、分子中氮原子上有数个甲基，可以作用于受体或离子通道，增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递；4、新斯的明能直接激动N2受体,不良反应,作用于神经肌肉接头及其它部位的AchE 心率腺体分泌，内脏平滑肌痉挛，因此要合用抗胆碱药如阿托品或格隆溴铵（glycopyrr01ate），用以消除心血管系统、气管和肠道等的M

18、胆碱样不良反应。格隆溴铵不易透过血脑脊液屏障，其起效和时效较长，宜与新斯的明和吡斯的明合用阿托品可透过血-脑脊液屏障，起效快， 与起效快的依酚氯铵合用较好。,二、钾通道阻滞药（4-氨基吡啶） 作用于接头前，阻滞钾外流，APD延长，Ca2+内流增加，Ach释放 特异性不高，包括运动神经、自主神经、CNS系统，使多种神经递质释放，不良反应多 ，限制临床广泛使用。目前中医研究发现芍药也是钾通道阻滞剂。,表1：非去极化肌松药和去极化肌松药的特点比较,非去极化肌松药 去极化肌松药 N2受体 阻断药 激动药 肌颤 无 有 强直性衰减 有 无 强直后增强 有 无 T4：T1 0.9 抗胆碱酯酶药 拮抗 协同 脱敏感阻滞 无 有,表2：常用肌松药作用比较,琥珀胆碱 泮库溴铵 维库溴铵 阿曲库铵 肌松作用 快强短 快强长 快强中 快强中 组胺释放 0 + 神经节阻滞 0 0 0 0 心血管反应 0 0 消除途径 假性AchE 肾、胆 肝、肾 Hofmann1/3 （主要） 酯酶分解2/3, ：抑制， ：兴奋,思考题,比较两类肌松药的肌松作用有何特点？ 简述琥珀胆碱的药理作用和不良反应。,