镇静催眠药抗惊厥药.ppt

1、睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。 学习和工作必须处于醒觉清醒的头脑，高效率 但机体必须有足够的睡眠使机体恢复疲劳，得到休整生理意义： （一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能,睡眠时相及药物作用特点： 根据脑电图(EEG)特点和睡眠中眼球运动情况可将睡眠过程分为非快动眼睡眠(nonrapid eye movement sleep，NREM-S)和快动眼睡眠(rapid eye movement sleep，REMS)。根据睡眠的深度NREM-S又可分为四期。正常人NR

2、EMS(80120min)和REMS(2030min)互相转换形成循环，一夜间交替约46次。,引起睡眠障碍的原因很多，如睡眠环境或生活节律的改变，长期情绪紧张和精神压力，过度疲劳、瘙痒、疼痛等躯体因素，过度饮用咖啡、浓茶等兴奋剂，停药后戒断反应等，或患有精神性或躯体性疾病等，这些原因均能够引起人的生物钟和神经生物调节机制发生紊乱，导致睡眠障碍。其临床表现也多种多样，表现为入睡困难、睡眠深度或频度过短（浅睡性失眠）、早醒及睡眠时间不足或质量差等，甚者可彻夜不眠或睡意完全消失。针对不同症状应选择对应的治疗药物。如药物选择不当则会加重原来的症状，同时可能产生耐药性、依赖性，严重的可引起药物滥用，因此

3、对睡眠障碍的处理必须认真分析，区别对待。,常用镇静催眠药分类及代表药一、苯二氮 类：地西泮、氟西泮、三唑仑、 艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、 H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）,卓,艹,一、 苯二氮类 （一）、概述： 苯二氮类(benzodiazepine，BZ)药物的基本结构为1，4苯并二氮，为目前镇静、催眠、抗焦虑的首选药。应用较早且广泛的为地西泮（diazepam，安定），其它有硝西泮（nitrazepam，硝基安定）、氟西泮（(flurazepam，氟安定）、氯氮（chlordiazepoxide）、艾司唑仑（estazo

4、lam，舒乐安定）、奥沙西泮(oxazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、三唑仑（triazolam）等。,表10-1 常用苯二氮类药物分类及主要作用特点比较,体内过程本类药物口服吸收良好，约1h达峰。其中三唑仑吸收最快，奥沙西泮和氯氮吸收较慢。肌肉注射吸收缓慢且不规则。欲快速显效时，应静脉注射。本类药物与血浆蛋白结合率较高。其中地西泮高达99。由于脂溶性很高，分布迅速，静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官，脑脊液中浓度约与血浆浓度相当。随后再分布而蓄积于脂肪和肌肉中。主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物具有与母体药物相似的活性，而其半衰期比母体药物更长。苯

5、二氮类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排泄。,药理作用1、抗焦虑作用： 在不引起镇静的小剂量即可产生抗焦虑作用，使焦虑患者的紧张、忧虑、恐惧、不安及失眠等症状得到显著的改善。其抗焦虑作用的强度与它们和BZ受体的亲和力相一致，即亲和力越大，抗焦虑作用越强。2、镇静催眠作用：随着剂量的增大，本类药物可引起镇静、催眠作用，缩短入睡时间，增加总睡眠时间，减少觉醒次数，但不会引起全身麻醉。同时，主要延长非快动眼睡眠的第二期，明显减少慢波睡眠期，因此，可减少发生于此期的夜惊及夜游症，而对快动眼睡眠影响较小，停药后代偿性反跳较轻。但连续应用也可引起明显的依赖性。,3、抗惊厥抗癫痫作用： 所有苯二

6、氮类药都有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用最强。在动物脑电图研究中还显示本类药物有抑制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用。 4、中枢性肌肉松弛作用： 本类药物对去大脑僵直有明显的肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有缓解作用。 5、其他作用： 遗忘作用：地西泮等药物可产生暂时性记忆缺失，影响近事记忆；呼吸功能，一般剂量对正常人呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒；心血管作用，小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压，减慢心率。,作用机制：,目前认为：研究发现哺乳动物和人脑内有地西泮的特异受体苯二氮受体，其分布状况与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的GABAA

7、受体的分布情况基本一致。因此认为苯二氮类药物与苯二氮受体结合后，促使GABA与GABAA受体的结合，使Cl-离子通道开放的频率增加（不是使Cl-通道开发时间延长或使Cl-流增大），更多Cl-内流，导致突触后膜超极化，增强GABA的作用。,【临床应用】,1、抗焦虑：为目前抗焦虑的首选药。对持续性焦虑状态宜选用长效类的地西泮、氟西泮；对间断性严重焦虑患者宜选用中、短效类如氯氮。 2、镇静催眠：苯二氮类药物可用于镇静催眠，其中，氟西泮、三唑仑用于难以如睡、夜间多醒、早醒的患者。长期应用后效果逐渐下降。 3、麻醉前给药：可缓解患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药的用量而增加其安全性，使患者对术中的不良刺激

8、在术后不复记忆。,4、抗惊厥、抗癫痫：地西泮、三唑仑的作用最好，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前治疗癫痫持续状态的首选药。对其它类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮较好。 5、骨骼肌痉挛：地西泮可用于缓解由于局部病变（如：肌肉和关节的炎症或继发于外伤的炎症）引起的骨骼肌反应性痉挛如腰肌劳损等。也可用于缓解多种由于中枢神经病变（如脑血管意外、脊髓损伤等）引起的肌强直。但也有报道认为疗效并不比其它中枢抑制药为佳。,【不良反应】,1、常见不良反应有嗜睡、头晕、乏力等后遗效应，长效类尤易发生。2、耐受性与依赖性：本类药物虽无明显的肝药酶诱导作用，但长期应用仍可产生

9、一定耐受性。久服可产生依赖性。与巴比妥类相比，本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。3、致畸：可通过胎盘屏障，有致畸作用，妊娠前3个月的妇女禁用。4、急性中毒：苯二氮类药物急性中毒可致昏迷及呼吸循环抑制，应及时进行对症处理，并用特异性解毒药氟马西尼（flumazenil）解救。,5、较少见的不良反应有：精神混乱、情绪抑郁、头痛、恶心、呕吐、排尿困难等。老年、体弱、幼儿、肝脏病和低蛋白血症患者，对本类药物较敏感，用药时易引起呼吸抑制、低血压、肌无力、心动过缓或心跳停止；高龄衰老、危重、肺功能不全的患者，心血管功能不稳定、静注过速或与中枢抑制药合用时，发生率更高、更严重。6、停药反应：较多见为入睡困难

10、、异常的激惹状态和神经质；较少见的有腹部或胃痉挛、精神错乱、惊厥、肌肉痉挛、恶心、呕吐、颤抖、异常多汗。严重的停药反应多见于长期过量用药的患者，而短期治疗量应用的患者较易出现失眠反跳现象。 因此，本类药物不宜滥用。,【药物相互作用】,中枢抑制药、乙醇和本类药物合用，中枢抑制作用可相加或增强，易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床情况需要合用时，宜降低剂量，并密切监护病人。在应用肝药酶诱导剂利福平、卡马西平、苯妥因钠或苯巴比妥等药物的同时，加用地西泮，后者的消除半衰期缩短。而应用肝药酶抑制剂如西米替丁可抑制地西泮在肝脏的代谢，导致清除率降低，半衰期延长。,（二）常用药物,地西泮（

11、diazepam）又名安定。,本品具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松驰作用。其抗焦虑作用选择性很强，是氯氮的5倍。较大剂量时可诱导入睡，与巴比妥类催眠药比较它具有治疗指数高、对呼吸影响小、对快动眼睡眠（REMS）几无影响，对肝药酶无影响、大剂量时亦不引起麻醉等特点，是目前临床上最常用的催眠药。此外，还具有较好的抗癫痫作用，对癫痫持续状态有良好疗效，静脉注射可使7080的癫痫得到控制，但对癫痫小发作及小儿阵挛性发作不如硝西泮。中枢性肌肉松驰作用比氯氮强5倍，而抗惊厥作用很强，为氯氮的10倍。口服吸收良好，约1h达峰。肌肉注射吸收缓慢且不规则。血浆t1/2为2050h，属长效药。

12、经肝脏代谢为奥沙西泮，仍具有生物活性，故连续应用可蓄积。可透过胎盘屏障进入胎儿体内。主要自肾脏排出，亦可从乳汁排泄。,临床上主要用于治疗：焦虑症及各种神经官能症；失眠：尤其对各种焦虑性失眠疗效极佳；癫痫：可与其他抗癫痫药合用，治疗癫痫大发作或小发作，控制癫痫持续状态时应静脉注射；各种原因引起的惊厥：如子痫、破伤风、小儿高热惊厥等；脑血管意外或脊髓损伤性中枢性肌强直或腰肌劳损、内镜检查等所致肌肉损伤。,硝西泮（nitrazepam）,又名硝基安定。本品具有抗焦虑、催眠及较强的抗惊厥作用。催眠作用类似短效或中效巴比妥类，其特点为引起近似生理性睡眠，无明显后遗效应。抗癫痫作用强。口服吸收约78，2h

13、达高峰。t1/2 836h。用于各种失眠，亦可治疗癫痫，尤其对阵挛性发作效果较好。,氟西泮(flurazepam),又名氟安定。具有较好的催眠作用，可缩短入睡时间，延长总睡眠时间，减少觉醒次数。失眠患者及正常人服用本品停药后，不易出现REMS和梦境反跳。治疗因焦虑引起的失眠效果好。口服吸收迅速，分布广泛，1540min开始发挥作用，3060min血药浓度达高峰。在肝脏代谢，缓慢由肾脏排泄。,氯氮（chlordiazepoxide）,其作用与地西泮相似，具有镇静、抗焦虑、中枢性肌肉松驰作用及较弱的抗惊厥作用。常用于治疗焦虑性和强迫性神经官能症、癔病、神经衰弱患者的失眠及情绪烦燥、高血压头痛等。口

14、服吸收较慢但完全，4h达血药浓度高峰；肌注比口服吸收慢。t1/2为2024h。经肝脏代谢，自肾脏缓慢排泄。,艾司唑仑（estazolam）,又名舒乐安定。本品为高效苯二氮类镇静催眠、抗焦虑药，其镇静催眠作用比硝西泮强2.44倍；同时具有广谱抗惊厥作用，对各种实验性癫痫模型均有不同程度的对抗作用，对大小发作有一定疗效。适用于焦虑、失眠、紧张、恐惧及癫痫大小发作，亦用于手术前镇静。口服3h后血药浓度达高峰，t1/2为1024h，排泄缓慢。,奥沙西泮(oxazepam),本品为地西泮、氯氮的代谢产物，药理作用与地西泮、氯氮相似但较弱。主要用于焦虑、紧张、激动。也可用于催眠、焦虑伴有精神抑郁的辅助用药

15、，并能缓解急性酒精戒断症状。口服吸收差，4h血药浓度达高峰。t1/2约为5h，属短、中效药，适用于老年人或肾功能不全者。,劳拉西泮(lorazepam),又名氯羟安定。本品作用与地西泮相似，但抗焦虑作用比地西泮强，诱导入睡作用明显。临床主要用于焦虑症、失眠及癫痫。口服吸收良好、迅速。由肝脏代谢、代谢产物无生物活性。t1/2约1018h。口服后14h血药浓度达高峰，23日后达稳态血药浓度。,三唑仑（triazolam）,本品为短效苯二氮类药物，有显著的镇静催眠作用。主要用于镇静催眠，特别对入睡困难者疗效更佳，也可用于焦虑及精神紧张等。本品起效快（1530min），t1/2约1.55.5h；血药浓

16、度达峰时间2h，经肝脏代谢。,二、 巴比妥类 属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。 随着苯二氮类在临床应用（其优点：速效、高效、安全）在镇静催眠药中取而代之。 常用制剂： 苯巴比妥（phenobarbital, Luminal鲁米那） 长、慢效类 异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥） 中效类 司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠） 短效、快效类 硫喷妥（thiopental） 超短效，起效快（静脉麻醉药）,【体内过程】 口服和肌注都易于吸收，并迅速分布于全身。各药加入脑组织的速度与药物脂溶性成正比。不同药物的血浆蛋白结合率有显著性差异。消除方式有两

17、种，即肾排泄和在肝脏进行生物转化。脂溶性高的主要消除方式为肝药酶代谢，作用维持时间短。而脂溶性低的则大部分以原形从肾排泄，但排泄速度较慢，故维持时间较长。根据其显效快慢与作用维持时间长短，一般将它们分为四类。,表10-2 巴比妥类药物的分类及主要特点,【药理作用及临床应用】,巴比妥类是普遍性中枢抑制药。随着剂量由小到大，出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠量时可抑制呼吸，甚至造成死亡。本类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用。因此，一般不用于抗焦虑。,（1）镇静催眠：用催眠剂量的1/41/3能产生镇静作用，剂量加大则出现催眠作用，延长睡眠时间，可治疗失眠。但缩短REMS时相，易引起停药

18、反跳现象。由于本类药物的安全性不及苯二氮类，且较易发生依赖性，目前较少使用。（2）抗惊厥：肌内注射给药可抗惊厥，主要用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎等引起的惊厥，危重患者宜选用起效快的异戊巴比妥。,（3）抗癫痫：主要用于强直阵挛性发作和部分性癫痫发作。常用苯巴比妥。（4）静脉麻醉及麻醉前给药：硫喷妥钠可用于静脉麻醉和诱导麻醉。戊巴比妥、异戊巴比妥可用于实验动物的麻醉。,巴比妥类在非麻醉剂量时，主要抑制多突触反应，增强GABA介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极，通过延长氯通道开放时间而增加Cl-内流，引起超极化。较高浓度时，抑制Ca2+依赖性递质释放，并呈现拟GABA作用，即在无GA

19、BA时也能直接增加Cl-内流。,【不良反应】,1、催眠剂量的巴比妥类扩张眩晕和困倦，精细运动不协调。偶可致剥脱性皮炎等严重的过敏反应。2、中等剂量即可轻度抑制呼吸中枢，严重肺功能不全、颅脑损伤致呼吸抑制者禁用，其药酶诱导作用可加速其它药物的代谢，影响药效。3、巴比妥类连续应用可引起依赖性。突然停药易发生“反跳”现象。此时，快动眼睡眠时间延长，迫使病人继续用药而致依赖性。,4、耐受性：长时间连续使用会产生耐受性，与中枢神经组织对巴比妥类产生适应性及本类药物诱导肝药酶加速自身代谢有关。5、急性中毒：10倍催眠剂量时即可抑制呼吸，甚至致死。大剂量服用或静脉注射过快，可引起急性中毒，表现为昏迷、呼吸抑

20、制、血压下降、体温降低和反射消失，呼吸衰竭是致死的主要原因。中毒解救应强调支持疗法以维持呼吸循环功能，同时加速药物排出（洗胃、导泻、碱化尿液、利尿、血液透析等）,【注意事项】,该类药物能缩短REM-S时间，醒来后常伴有头痛、不快感等“宿醉”症状(hangover)。而且由于个体差异较大，高剂量时会引起呼吸抑制，突然停药易发生“反跳”现象，久服易成瘾，安全性远不及苯二氮类药物。,三、其他类水合氯醛(chloral hydrate) 15分钟起效，维持6-8h 醒后无后遗作用对胃有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通） （少用）甲喹酮（methagualon

21、e)、格鲁米特（glutethimide) 麻前给药，缩短诱导期H1受体阻断药（苯海拉明，非那根） 尤适用过敏所致失眠等 。,第2节抗惊厥药,惊厥是各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常见于小儿高热、破伤风、强直阵挛性发作、癫痫持续状态、子痫和中枢兴奋药中毒等。惊厥可导致窒息，脑缺氧和脑水肿等损害，肌肉强烈抽搐也可能引起外伤。惊厥如果不能及时控制，可以导致中枢衰竭而死亡。对于惊厥的处理重在预防，及时处理可能引起惊厥的各种病因。,常用抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛和地西泮等，已于镇静催眠药中讨论。本节只介绍硫酸镁。,硫酸镁（magnesium sulfate

22、） 硫酸镁可因给药途径不同而产生不同的药理作用。口服给药吸收少，从而使肠内渗透压升高，阻碍了水分的吸收，肠内容积增大，刺激肠璧而产生导泻作用。此外尚有利胆作用，外用和热敷可消炎去肿。注射给药则产生全身作用。,【药理作用和临床应用】,Mg2+是体内重要的离子之一，参与了体内许多生理和生化过程，主要存在于细胞内液，细胞外液仅占5。神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与， Mg2+与Ca2+由于化学性质相似，可以特异地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛。与此同时，也作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。肌注、静注或静滴可用于子痫、破伤风引起的惊厥和

23、新生儿抽搐。,口服不易吸收，仅有泻下和利胆作用。可用于排出肠内未吸收的毒物或服用某些驱虫药后的导泄，并可治疗代谢性碱中毒；也可用于某些胆囊炎、胆石症和阻塞性黄疸。临床上注射给药时主要用于缓解子痫、破伤风等引起的惊厥，也可用于防治洋地黄中毒引起的心律失常和其他心律失常，或用于心衰、心肌梗死、高血压危象等的辅助治疗。,【不良反应】,硫酸镁注射安全范围小，血镁浓度过高可抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、传导阻滞、血压骤降和心脏骤停，甚至引起死亡。肌腱反射消失是呼吸抑制的先兆，连续注射过程中应经常检查腱反射。中毒时应立即进行人工呼吸，并缓慢注射氯化钙、葡萄糖酸钙救治。孕妇、经期妇女、无尿者、急腹症和胃肠道出血者禁用。肾功能不全、低血压或呼吸衰竭者慎用。,结束,