1、羧基的保护与脱保护,二、酯化法保护羧基,三、用酰胺和酰肼来保护羧基,四、酯的保护,一、概述,一、概述,羧基存在于许多具有生物活性和合成价值的化合物中，如氨基酸、青霉素、大环内酯等抗菌素的前体等。保护羧基的方法1. 酯化法；2. 形成酰胺或酰肼。,二、酯化法保护羧基,1.酯的制备方法(1)由酸和醇直接制备 甲基、乙基、苄基、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、4-吡啶甲基、,-三氯乙基、-甲基硫代乙基、-对甲苯磺酰乙基以及-对硝基苯基硫代乙基等的酯类，均能直接由酸与相应的醇制备得到。,最常用的方法是将酸与过量醇在酸性条件下催化加热制得 。酸催化剂的性质可以允许有较大不同，磷酸、芳基磺酸、烷基硫酸
2、酯和酸性离子交换树脂等都可应用 。,(1) 由酸和醇直接制备,三氟甲磺酸酐、乙酰氯、硫酰氯、亚硫酰氯、吡啶/ 对甲苯磺酰氯、吡啶/氯化氧磷等都与三氟乙酸酐相似，可作为直接酯化的催化剂。丙酮二甲基缩醛可用来直接生成甲酯，此试剂在反应过程中可清除形成的水，同时释放反应所需的甲醇 。,这是制备酯的常规方法，由易得的醇与酰氯在碱 (如吡啶) 催化下反应制得，此法经常用来制备叔丁酯。,(2) 由酰卤与醇作用制备,(3) 由酸酐与醇作用制备,在碱催化下，醇和酸酐起反应同样是一个可靠的酯化方法。以许多羧酸来说，最方便的酯化方法是：先与三氟乙酸酐等形成一个无需分离的混合酸酐，再与醇作用形成相应的酯类。,(4)
3、 由卤代物与羧酸盐或羧酸作用制备,活化的卤代物与羧酸的碱金属盐、银盐或铵盐作用都可得到相应酯类化合物，而且产率很高。,(5) 由酯交换法制备,酯交换反应，即酯与醇/酸/酯（不同的酯）在酸或碱的催化下生成一个新酯和一个新醇/酸/酯的反应。,(6) 由羧酸与烯作用制备,(7) 由重氮烷类与羧酸作用制备,由重氮烷和羧酸成酯是一个条件温和且产率常为100%的方法。特别适于制备甲酯、乙酯、苯酯和二苯甲酯，但其缺点是产量低，不能大量制备。,（8）由羧酸和三甲基硅含氮化合物制备,2 .几种典型的酯保护基,简单的烷基酯作为羧酸的保护基在有些情况下并不适用。其原因往往是由于最后需用皂化反应来除去酯基。,(1)
4、甲酯和乙酯,甲酯和乙酯作为羧酸的保护基对一系列合成操作十分适用。例如，以酯的形式进行的烷基化反应和各种缩合反应，随后酯基在酸或碱的催化下水解除去。偶尔酯基也可用热解反应消去。实际上在合成中常甲基和乙基的衍生物取而代之。甲基的衍生物主要是苄基类型，可用温和条件下的酸处理或氢解脱除。,乙基衍生物主要是,三氯乙基等，其它类型保护基如,其保护功能与三氯乙基相类似。,(2) 叔丁酯,叔丁酯不能氢解，在常规条件下也不被氨解及碱催化水解，但叔丁基在温和的酸性条件下可以异丁烯的形式脱去。在青霉素的合成中，可选择性地裂开叔丁酯以便形成-内酰胺；在菌霉素的合成中和在容易还原的酮的制备中，都可用叔丁基来保护羧基。,
5、RCOOH = 脂肪酸，氨基酸，青霉素。,RCOOH = 一种青霉素 。,(3) 苄基 、取代苄基及二苯甲基酯类,这类酯是一种有价值的保护基，其制备可用经典的方法及前述的反应制备。这类酯保护基的特点在于它们能很快地被氢解除去。在青霉素合成中，苄酯不被温和的酯水解条件破坏，最后需由氢解除去苄酯。,苄酯和对硝基苄酯也可作为羧基的保护基，一个典型的例子就是其在氨基的酰化衍生物合成中的应用。在苯酯和缩酚酸的合成中，二苯甲酯具有相似的作用，但二苯甲酯在酸存在条件下的溶剂化分解太快，因此在酸性条件下不易作羧基保护基。,RCOOH = 一种青霉素 。,三、用酰胺和酰肼来保护羧基,酰胺和酰肼对脱除酯类的碱性水
6、解条件稳定；酯类对能有效脱解酰胺的亚硝酯和用于裂解酰肼的氧化剂也稳定。所以二者可以互补。制备酰胺和酰肼的经典方法是以酯或酰氯分别与胺或肼作用制备，也可直接从酸制得。,酰肼已被用于抗菌素和肽的合成，在肽的合成中它们可被亚硝酸转化为叠氮化物，使得缩合反应容易发生。,四、酯的保护,酯和内酯的保护可视为羧基的间接保护，而且酯须有-活泼氢，否则反应很复杂。酯在引进保护基后，在很多条件下稳定，如 HOAc/H2O/THF(25，1h)， KOH/MeOH (25，12h)， LiAlH4/Et2O (25，3h)， CH3Li/Et2O (25，2h)等。可有用汞盐或三氟化硼脱去脂保护基。,习题,简述有机合成中常见的羧基保护及其脱保护方法,
