辽宁医疗机构制剂注册技术.DOC

1、辽宁省医疗机构制剂注册技术指南（中药部分）目 录一、概述1二、基本内容2（一）制剂名称及命名依据2（二）立题目的以及该品种的市场供应情况2（三）证明性文件2（四）标签及说明书设计样稿3（五）处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况4（六）配制工艺的研究资料及文献资料5（七）质量研究的试验资料及文献资料7（八）制剂的质量标准草案及起草说明12（九）制剂的稳定性试验资料15（十）样品的自检报告书17（十一）辅料的来源及质量标准18（十二）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准18（十三）主要药效学试验资料及文献资料18（十四）急性毒性试验资料及文献资料和刺激性试验(外用制剂)资料及文献资

2、料19（十五）长期毒性试验资料及文献资料27（十六）临床研究方案33（十七）临床研究总结35（十八）申报说明35一、概述为加强医疗机构制剂的管理，规范医疗机构制剂的研究、申报与审评，根据医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第 20号）和国家相关技术要求制订本指南。本指南适用于辽宁省内医疗机构制剂的配制申请。医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申报：市场上已有供应的品种；含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成分的品种；除变态反应原外的生物制品；中药注射剂；中药、化学药组成的复方制剂；麻醉药品、精神药品、医疗用毒

3、性药品、放射性药品；中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用；鲜药榨汁；受患者委托，按医师处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品；其他不符合国家有关规定的制剂。申请人可以采用本指南以外的方法和技术，但是必须符合药物研发的规律，并提供科学、合理的依据，以达到药品安全、有效、质量可控的目的。关注药品质量应从源头抓起，在药品研究的整个阶段也应以“ 质量源于设计” 的理念 为指导，对文献调研、研究思路、试验设计、试验过程和研究结果等及时进行总结评价，以助于把品种研究情况完整、准确地展示出来。同时要求申报资料完整、科学、系统。二、基本内

4、容（一）制剂名称及命名依据1.制剂名称及其汉语拼音，并提供命名依据。2.中药制剂命名主要有以下几种形式：采用主要药材名称的缩写加剂型，采用主要药材名加功能加剂型，采用药味数加主要药材名加剂型或药味数加功能加剂型，采用功能加剂型等。3.命名时应明确剂型，不应与已有的药品名称重复，复方制剂不宜采用主要药材名加剂型，不宜采用人名、代号对药品进行命名。名称不能夸大、暗示疗效，含有误导作用及不实之词的也不宜采用。（二）立题目的以及该品种的市场供应情况1.对品种申报的必要性、合理性进行阐述，并提供国内外相关疾病发展现状、相关药物及同类药物治疗现状的综述，说明处方来源和选题依据，以及对该品种创新性、可行性的

5、分析。2.相关文献资料。（三）证明性文件1.医疗机构执业许可证复印件、 医疗机构制剂许可证复印件、 医疗机构制剂临床研究批件复印件（需进行临床研究的）；未取得医疗机构制剂许可证或医疗机构制剂许可证无相应制剂剂型的“ 医院” 类别 的医疗机构申请 医疗机构中药制剂，还应当提供以下资料：委托配制制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位的医疗机构制剂许可证或药品生产质量管理规范认证证书复印件。 （以上各项证明性文件均应在规定的有效期内）2.医疗机构制剂的剂型应与医疗机构制剂许可证或药品生产质量管理规范认证证书所载明的范围一致，医疗机构制剂应与医疗机构执业许可证所载明的诊疗范围一致。3.医疗机构制剂或

6、者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。4.直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件。 （各项证明性文件均应在规定的有效期内）5.申请免报资料项目的，需提供相关的说明，如该处方的来源、在本医疗机构临床使用的年限等。（四）标签及说明书设计样稿1.应当按照国家局中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则的有关规定印制并附设计样稿。2.说明书应包括：制剂名称（此项内容包括中文名称和汉语拼音）、处 方 、性状 、功能主治、规 格、用法用量、不良反应 、禁忌 、注意事项、贮藏、 包装、有效期、执行标准、批准文号 、配制单 位（此项内容包括配制 单位名称、生产地

7、址、邮政编码、电话号码、传真号码。如有委托配制单位，应相应列出委托配制单位的上述信息）。在说明书标题下方应注明“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”的忠告 语。3.说明书各项内容应主要参照质量标准书写。处方项应列出处方中所有药味，工艺中使用的重要辅料也应列出。不良反应可依照临床应用总结书写该项内容，确无不良反应的可用“尚不明确”表述， 经批准配制后在制 剂的使用过程中如发现不良反应的应及时申请增加。禁忌、 注意事项依照中国药典最新版本收载处方中各药味相应项下内容和临床应用总结书写，确无内容的可用“尚不明确 ”表述，现代药理、毒理学研究新 发现的涉及该项内容的也应适时增加。包装、有效期项内容依据

8、稳定性试验考察样品包装条件和考察结果确定。4.含兴奋剂类药材及药品的制剂应在警示语位置标注“运动员慎用”。5.标签除应标注配制批号、配制日期外，其内容应与说明书一致，不应超出说明书的范围；各项中文字内容较多、不能完全注明的应加注“详见说明书” 字样；不可夸大疗效或突出印制部分功能主治。6.说明书和标签均需标注“本制剂仅限本医疗机构使用” 字样。（五）处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况1.结合相关疾病的治疗现状，应当提供该制剂与国家药品标准收载的品种在处方组成、理法特色、功能主治三方面的比较以及从制剂的疗效方面阐述其存在的必要性；并提供处方的方解。2.处方中药味用量应采用法定计量单位，一般

9、以制成 1000制剂单位计算；重量以“g”、容量以“ml”表示。处方中的药材名称，以规范的、最新版本国家药品标准中收载的名称为准。3.处方组成必须列出处方中的全部药味，并按方中君、臣、佐、使或功能主次的顺序排列，采用中医理论对主治病症的病因、病机、治法进行论述，对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物或成分加以分析，以说明组方的合理性。有研究报道的，应作叙述。4.本院协定处方、临床经验方应提供处方的筛选或演变过程、临床应用经验，并提供使用该处方的科室及其负责人等信息；按传统医药理论或文献研制的，应提供有关传统医药理论依据及古籍文献资料综述等；其他来源的处方如古方、秘方等应详细说明其

10、具体出处、演变情况以及作为本院制剂临床应用的相关情况。（六）配制工艺的研究资料及文献资料应对整个工艺过程进行详细研究，并对工艺及工艺参数设定的合理性进行阐述。1.中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物成分进行分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选等系列研究。制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程图、工艺研究、中试或生产研究资料及参考文献等内容。应详述有关配制工艺研究的情况，最终确定工艺及主要工艺控制要点。2.药材的前处理、粉碎、过筛工艺的研究：投料前原药材或饮片必须符合相应质量标准方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，结合药材质地

11、、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。3.提取工艺研究：工艺路线的设计一般应考虑处方的特点和药材的性质、制剂的类型和临床用药要求、生产的可行性和生产成本，以及环境保护的要求等。建议结合被研究对象特点，根据预试验结果，通过正交试验或其他适宜的方法，对提取所用溶剂的类型、溶剂用量、提取时间、提取次数等条件进行考察，根据试验数据得出结论。4.浓缩与干燥工艺研究：结合药材的性质及对目的提取物的要求，确定影响浓缩、干燥效果的因素，选择合适的浓缩及干燥的工艺方法，使所得物达到要求的相对密度或含水量，以便于制剂成型。并对工艺条件进行考察优化，给出确定的工艺参数。对含有热不稳

12、定性成分、易熔化物料的浓缩与干燥，尤其应注意方法的选择，以保证浓缩物或干燥物的质量。5.制剂成型工艺研究：（1）剂型的选择应以临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小、储运方便、携带方便、使用方便的目的。（2）建议结合剂型特点，选择具有影响意义的检测指标，对不同的辅料、不同辅料配比的处方设计进行研究，满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，辅料不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的检测。注意辅料的用量，制剂处方应在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。应考虑中药制剂的特点，减少服用量，提高用药对象的依

13、从性。（3）制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将制剂原料与辅料进行加工处理，采用客观合理的评价指标进行筛选，确定适宜的辅料、工艺和设备，制成一定剂型并形成最终产品的过程。建议通过制剂成型研究进一步改进和完善处方设计，最终确定制剂处方、工艺和设备。一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，考虑生产设备的可行性、适应性。应提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。在制剂过程中，对于含有毒性药材以及用量小而活性强的药物，应特别注意其分布均匀性。制剂成型工艺研究评价指标应是客观的、可量化的。6.由于工艺的多元性、复杂性以及研究中的试验误差，工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验

14、证。应进行三批以上中试或生产规模样品的生产，应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，评价工艺的稳定性、可行性，并注意建立中间体的内控质量标准。中试样品如进行临床研究，应当在符合医疗机构制剂配制质量管理规范或药品生产质量管理规范条件的车间制备。中试规模一般为制剂处方量（以制成 1000 个制剂单位计算）的 10 倍以上；装量大于或等于 100ml 的液体制剂应适当扩大中试规模；若生产量小，中试投料量可直接用实际生产量代替。中试或生产规模样品一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。申报临床研究时，应提供至少 1 批稳定的中试或生产研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率

15、等，提供中国药典制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查等的结果。（七）质量研究的试验资料及文献资料1.药材质量研究的试验资料及文献资料处方中的药材，应具有法定药品标准（包括中国药典标准、部颁标准和地方标准等），配制制剂的药材均应符合相应的质量标准；若未在法定标准中收载，应按照药品注册管理办法和相关技术指导原则的要求对其进行研究，主要包括药材来源及鉴定依据，药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等，化学成份研究的试验资料及文献资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，药材质量标准草案及起草说明，并提供药材标准物质及有关资料，样品检验报告书，稳定性研究的试验

16、资料及文献资料，必要时进行药理、药效学研究，建立该药材的质量标准同时进行申报，并提供起草说明（自行拟定质量标准需经省所检验和复核）。药材质量标准包括中文名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。处方中药材的炮制方法也应注明，与法定标准炮制方法不同的炮制品要明确提出，说明炮制的目的，提供方法依据。应提供处方中所有药材的质量标准、来源的证明性文件，并提供按各自质量标准进行检验的自检报告，不具备检验条件的可以进行委托检验，并提供委托检验报告书。2.制剂质量研究的试验资料及文献资料中药制剂必须在处方固定和原料（净药材

17、、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可进行质量研究。进行质量研究的目的是使拟定的质量标准草案能确实反映和控制最终产品质量。质量研究的内容一般包括性状、鉴别、检查、含量测定、浸出物等项目。（1）性状：主要指制剂的形态、颜色及气味等。影响中药制剂性状的因素有药材质量、工艺过程及灭菌方式等几个方面。对制剂颜色进行描述时应以中试或生产规模的、多批次样品的颜色为基础，参考稳定性试验数据，将制剂的颜色规定在一定的幅度范围内。如果制剂的颜色是由两种色调组成，则描写时以后者为主色调。（2）鉴别：中药标准中常用的鉴别方法主要有显微鉴别和薄层色谱鉴别。简述对处方中哪些药材进行了鉴别研究，最后列入质量标准的药材鉴别数量，说明其鉴别方法中试验条件的选择依据，判定其是否合理，是否具有专属性、灵敏性和重现性。显微鉴别应以药味的主要显微特征作为首选，当该显微特