简述我国制药设备与国外先进制药设备的差距.doc

1、简述我国制药设备与国外先进制药设备的差距本文简单阐述了中国制药装备行业状况、制药装备整体存在的问题、国外制药装备的特点及发展方向；并据此浅显地提出了对现行中国制药装备发展的思考。关 键 词制药装备；行业状况；存在问题；发展方向；思考正 文制药设备直接与药品、半成品和原辅料接触，是造成药品生产差错和污染的重要因素。制药设备是否符合 GMP（Good Manufacturing Practice 的缩写，中文意思是“良好作业规范”）要求，直接关系到生产企业实施 GMP 的质量。然而在相当长的时间里，它在企业 GMP 改造中常常处于不被重视的地位。我国制药装备水平与国际水平相比，有很大的差距。本文从

2、国外制药装备特点谈国内制药装备的发展的思路，制药装备所涉及的范围非常广泛，笔者在这里仅就几个方面进行简单剖析，提出对现行制药装备发展的思考，以引起重视。1、国外制剂装备发展特点国外制药装备展特点：密闭生产、高效、多功能、提高连续性、自动化水平。围绕 GMP 及 cGMP（动态药品生产管理规范）展开，以获得对药品质量的更大的保障和用药安全感。1.1 装置设计与工程设计相结合国外先进的制剂装备企业开发的新一代设备与工程设计中车间洁净要求相结合。如水针剂方面，德国 BOSHY 公司开发的入墙层流式新型针剂灌装设备，机械与无菌室墙连接混合在一起，便于操作，节省工程投资；德国 KORSCH 公司研制的

3、XL 型压片机与墙体结合（如图 1 所示）；Accela-CotaR 高效包衣锅也采用嵌入墙体结构（如图 2 所示），使主机与电气柜分处不同洁净空间，从而降低操作成本；粉针剂设备方面可提供灌装机与无菌室为组合的整体净化层流装置，可实现自动化及高效无菌生产。其设计特点都是将设备的更新与工程设计更紧密地结合在一起。1.2 装备的联机性、配套性好，具有模块化设计制剂生产线与包装机械实现自动化、连续化。如片剂生产设备：送料、加料、压片管理皆可实现电脑控制，减少人为污染；药品包装生产线的特点是各单机可独立运行，又可连成为自动生产线，实现自动控制、自动剔除不合格品；德国 FETTE 公司的高速旋转压片机中

4、模板及转台都采用模块化设计、便于安装、维修、更换，其如图 3 所示；德国 GLATT 公司生产的高效包衣机转鼓部分方便自由更换，如 4 图所示。1.3 先进的在线清洗及灭菌技术国外的制剂设备在研制及开发时，都比较注重 CIP 清洗系统及SIP 功能设计。如德国的 FETTE 的高速压片机(如图 5 所示)可实现不拆除元件的在位清洗工作；Accela 的高效包衣机其锅体内外都可实现由设计程序控制的在线清洗功能(如图 6 所示)；GLATT 公司的流化床制粒设备则都设计有清洗口(如 7 图所示)，便于与在线清洗站相衔接，从而实现设备的在线清洗。1.4 精密的设计及高加工质量国外的制药装备大多注重细

5、部结构的设计，在制造生产上也是一丝不苟，设备具有较高的表面光洁度，从而使设备具有较好的耐腐蚀性能。对于喷雾干燥设备而言，高的表面光洁度可以大大降低粘壁现象。1.5 控制及在线监测性能好良好的在线控制及远程监测控制是先进制剂设备的重要功能。在线监控与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能知道完成几个步骤或工序的功能，这是设备连线、联动操作和控制的前提。先进的制药装备在设计时，使装备具有随机控制、即时分析、数据显示、记忆打印、程序控制、自动报警、远程控制等功能的。2、我国制药装备存在的主要问题2.1 我国制药装备行业状况2.1.1 国内装备行业的水平20 世纪 80 年代，国内只有三十余家制药装

6、备生产商，掌握着当时的制药装备市场。目前我国制药装备行业企业已达 800 余家，产品达 3000 多种，年产值约 150 亿元，已成为名副其实的制药装备生产大国。但与生产大国地位不相匹配的是，目前我国的制药装备产品创新能力不强，行业整体生产工艺水平不高，虽然药机的品种基本齐全，但高技术含量的产品不多，大部分工厂生产的制药机械是相互模仿的低水平重复产品，与 GMP 规范要求还有距离。2.1.2 出口设备的调查反馈中国制药企业完成 GMP 改造后，制药装备的市场供大于求，在这种情况下，一些有市场战略眼光的企业将产品着眼于东南亚国际市场。据中国在印尼的制药装备使用调查表明：中国制药设备价格低廉；交付

7、方式灵活、方便；操作简单，人机界面友好；售后服务灵活、服务人员工作努力且善于学习新技术。但中国的制药设备普遍存在诸多不足之处：如设备的相关文档不全；缺乏对出口国 GMP规范的了解；实时监控，特别是通过互联网直接监控设备的功能没有或不够强；表面光洁度和加工质量，以及所用材料的质量都有待提高；设备的兼容性差，设备的备件和易损件互换性差；性能一般，实际生产能力达不到标称的生产能力；使用寿命不够长；设备样本对设备的操作和使用方法介绍得不充分。这种情况与国内制药企业制药装备的质量反馈情况基本一致。这些不足也直接反映了我国制药装备行业的制造水平、设计水平及创新意识和能力都需要进一步提高。2.2 我国制药装

8、备存在的主要问题2.2.1 装置系统匹配性、关联性差很多先进的装置都还必须有人工操作，没有与之相匹配及关联的配套装置，频繁的人员进出增加了药品污染的可能。如：(1) 抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备包括洗瓶机、隧道式灭菌干燥机、分装或半（全）加塞灌封机、轧盖机设备等。作为联动线似乎是不需操作人员，当在洗瓶时仍需 1 名兼任的操作人员，负责仪表的调整与数据记录，需 2 名瓶子搬运与放入进瓶处的操作工。在抗生素瓶分装或半（全）加塞灌封机操作中，需 1 名胶塞搬运工、12 名操作工与 1 名装量抽检人员，若是冻干粉针生产的话，还另需 23 名理盘与送至冻干机的搬运人员。(2)小容量水针剂洗灌封联动

9、机操作过程中，由于安瓿瓶在隧道内进行高温灭菌干燥时，会出现瓶子破碎爆裂现象，需要人工进行理瓶及剔除废瓶。且破碎的少量玻璃屑会随着往复网带进入工作区域，而随着此区域的层流风力的吹入，极有可能导致这些玻璃屑等不溶性微粒飞入瓶内。有资料表明，1 支安瓶折断时，被吸入的大于 0.5 微米以上的微粒可达2 万粒以上，这些不溶性微粒会堵塞血管，造成血栓。(3)螺杆分装阶段，由于无自动输送胶塞的衔接结构，需人工频繁地进行倒胶塞；在冻干粉针生产中，由于机器出瓶处没有自动理盘结构，需多名操作工进行理盘与走动，而人员的走动一则会影响无菌区域的环境指标，二则人工搬运的晃动会使半加塞瓶药液溅出。这些人为因素及装置的不

10、完备性带来的污染无法确保无菌的环境指标。2.2.2 装置结构功能设计不完善，加工制造水平低装备结构设计不健全，结构不能满足工艺要求。如：(1)洗灌封联动机操作中，洗瓶阶段结构设计不合理，由于机器带封闭外罩，而外罩内部的环境处在 10 万级，这样的结构会出现瓶子最后一次“气洗”工序与进入外置百级层流保护间仍有一段瓶子处于 10 万级空间的格局。因为最后一次“气洗”是吹入经 0.22m 过滤的洁净压缩空气，其目的是将瓶内 10 万级不溶性粒子经“三水三气”处理逐步过渡至 1 万级100 级指标内，而此段封闭外罩的结构又将最后一次“气洗”瓶子又返回到 10 万级不溶性粒子控制的环境，失去了最后一次“

11、气洗”的初衷。(2)带有传动装置的设备，由于密封不严，造成机械磨损和润滑油渗漏而污染药物的现象也不为少数。(3)部分厂家生产的带搅拌轴的原料药设备因轴封选择不当，磨损严重。总之，由于设备结构不当，所造成的药品生产差错和污染，已到了不容忽视的地步。2.2.3 选材不合理由于一些药厂的工艺技术人员对设备设计、材料特性、设备选材并不是很了解，导致其会向制药装备企业提出一些不完全合理的要求，如片面地认为 316L 是制药装备的最佳选材，要求不论何种设备，都选择 316L。GMP 在第四章中对制药生产过程中设备和管道的选材作了简单的规定：注射用水的设备和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。具体在选择材料时，

12、注射用水管路及液体制剂设备材质应选316L。其主要原因是 316 是钼基奥氏体不绣钢，由于钼的存在，这使得 316 比 304 钢具有更好的耐氯离子环境下的腐蚀性，316L 是316 系列钢中含碳量低的一族。316L 不锈钢及 304 不锈钢的成分组成表如表 1 所示，它们的力学特性表如表 2 所示。从表 1 和表 2 可以看出，316L 与 304 在化学成分上除含有钼元素外，基本相同。316L 中由于钼元素的存在，使其在氯离子环境中具有更好的耐腐蚀性；表 2 的力学特性则显示 304 钢相比于 316L 具有优良的强度及韧性，但硬度略低于 316L。304 钢无论在机械性能及加工性能方面都

13、比较优良。因此，除非在含有氯离子的场合，要求设备及管道有良好的耐腐蚀性，可选择 316L；在一些固体制剂设备中是可以选择 304 钢，而对于压片机的冲模则可以选用耐磨、高硬度、有良好冲击韧性的高合金耐磨不锈钢，如Cr12MoV、Cr13、Cr18、GCr15、6CrW2Si 等。2.2.4 控制参数及手段不先进，数据采集不完善(1)有些国产设备还不能实现一些重要工艺参数的自动控制，需手动控制。(2)虽然显示屏上有部分参数可作为数据源，但与工艺验证息息相关的参数却无法直接或间接采集，不能形成电子记录，无法达到 cGMP 要求的可追溯性及数据的可靠性。(3)国有制药装备的CIP 及 SIP 不能达

14、到程序控制水平，与 GMP 的要求相差甚远。(4)中药装备的自控水平差，影响中药产品质量。2.2.5 在位清洗（CIP）、在位灭菌（SIP）技术不完善与国外制药设备相比，国产制药装备差距更为明显的是：国外普遍使用 CIP、SIP 技术，我们的产品却不健全。据笔者所知，目前高校实验室中所涉及的制药装备大多没有在线清洗装置（比如中试喷雾干燥设备、微波提取装置、超声提取装置、超临界装置等），其在更换品种时清洗非常费时。2.2.6 设计及制造水平低我国的制药设备普遍存在设计及加工制造水平低的现象，其主要原因在于一些生产单位不具备有设计资历的技术及生产人员。然而，大部分国产设备的制造加工水平与德国等制造

15、业大国相比，相差甚远这也是不争的事实。2.3 我国制药装备技术水平缓慢发展的原因分析2.3.1 我国制药装备的复合人才奇缺，且专业教学水准偏低目前我国高等教育中只有大专学校中开设制药装备专业，没有本科制药装备专业、也没有这个方向的硕士点及博士点；大专学校大多为社会输送制药装备的操作工及维修工，且专业教学水准不尽人意，没有基础性的教材，教学人员专业的理论和实际的运用水准也不够娴熟，整个社会及教育界对这方面的重视，资金投入也不够。2.3.2 制药装备的竞相压价，阻碍了制药装备的发展由于竞争压力，我国制药装备步入了竞相压价销售的误区，从而必然导致偷工减料、低档配置、日后高价备件、不能确保整机质量和售

16、后服务差等弊端。2.3.3 制药装备没能真正围绕着药品生产实际工艺所展开 制药装备是为制药工艺服务的，应围绕着药品生产实际工艺展开。有些制药装备厂由于没有懂得制药工艺的技术人员，对 GMP 及 cGMP的认识不足；而药厂的工艺人员对装备了解甚少，因此在提出装备工艺要求时，不能与装备的设计、加工、制造、安装及维护相结合，与生产厂进行良好的沟通，从而使装备从细处、深度、联机性、CIP等要求上都存在着不完善之处。2.3.4 不重视小试和试验环节制药装备有许多与小试和试验的相关的必要环节，如中药提取、沸腾干燥、包衣等设备，它的工艺参数设定和变化直接影响到成品的质量。而现期制药装备制造商热衷于开发，多数

17、在自己厂里没有设置小试和试验的装置，不能达到一旦制药厂提供试样药机厂马上就能试验出工艺参数且制成成品的局面，有的还往往依托使用该产品制药厂去完成这一环节。3、对中国制药装备发展的思路3.1 注重人才培养制药装备行业是一个特殊的行业，它集制药工艺、化工机械、自动控制、制造技术等专业于一身，又必须符合 GMP 的要求，并且紧密联系最新的科学技术。制药装备的研发思路就是要将这些相关专业、技术及规范贯穿整个设计创新过程中，先进设备的研发过程就是各专业中的高新技术转化和应用的过程，而目前国内能熟练兼顾其中二、三个专业的人才屈指可数。如果说现在的制药装备竞争还处在价格竞争的误区，那未来必然是人才的竞争。从

18、这些年制药装备的发展来看，我国后继的研发人员出现“断层”。主要表现在高校中还没有本科以上的制药装备专业及研究方向，相关专业在校学生缺乏与制药工业的实际接触，专科院校的师资力量薄弱，以培养制药装备技工为主，没有比较适合的专业基础教材，无法因材施教等，这些都不同程度地制约了制药装备人才的培养，因此加强制药装备学科建设及人才培养是提高行业水平的关键之一。3.2 健全行业规范目前，国家已经针对很多制药装备制定了标准，如 JB20014-2004 药用沸腾制粒器、JB20002.1-2004 安瓿洗烘灌封联动线等，这些标准是根据 GMP 及药典、相关操作及检验标准为基础制定的，以满足制药工业对装备的要求。建立规范的设计研发机制，规范制药装备的设计、生产制造、检验、操作使用的各个环节，严格按照标准的规定进行制药装备的设计、生产、制造、检验、安装、操作及性能确认；并对制药装备生