特发性血小板减少性紫癜-浙江大学教学信息化平台.ppt

1、溶血性贫血概论Hemolytic Anemia,浙江大学医学院附属第一医院血液科骨髓移植中心施继敏,溶血(hemolysis)：红细胞非自然衰老而提前遭受破坏的过程。溶血性疾病(hemolysis disease) ：发生溶血而骨髓能够代偿，未出现贫血。溶血性贫血(hemolysis anemia,HA) ：溶血程度超过造血代偿能力，出现贫血。溶血性贫血不一定都有黄疸（jaundice ）,溶血性贫血伴有黄疸，称为“溶血性黄疸” 。良性疾病，一系列性质不同的疾病,概 念,一）红细胞自身异常所致的溶血性贫血 1红细胞膜异常 （1）遗传性红细胞膜缺陷，如遗传性球形细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症

2、、遗传性棘形细胞增多症、遗传性口形细胞增多症等。 （2）获得性血细胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）锚连膜蛋白异常，如阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。2遗传性红细胞酶缺乏 （1）戊糖磷酸途径酶缺陷，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症等。 （2）无氧糖酵解途径酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏症等。 （3）其它，核苷代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致溶血性贫血。,临床分类（一）按发病机制/病因分类,3遗传性珠蛋白生成障碍 （1）珠蛋白肽链结构异常不稳定血红蛋白病，血红蛋白病S、D、E等。 （2）珠蛋白肽链数量异常地中海贫血。4血红素异常 （1）先天性红细胞卟啉代谢异常如红细胞生成性血卟啉病，根据生成的

3、卟啉种类，又分为原卟啉型、尿卟啉型和粪卟啉型。 （2）铅中毒影响血红素合成可发生溶血性贫血。,二）红细胞外部异常所致的溶血性贫血 1免疫性溶血性贫血 （1）自身免疫性溶血性贫血温抗体型或冷抗体型（冷凝集素型、D-L抗体型）；原发性或继发性（如SLE、病毒或药物等）。 （2）同种免疫性溶血性贫血如血型不符的输血反应、新生儿溶血性贫血等。 2血管性溶血性贫血 （1）微血管病性溶血性贫血如血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征（TTP/HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、败血症等。 （2）瓣膜病如钙化性主动脉瓣狭窄及人工心瓣膜、血管炎等。 （3）血管壁受到反复挤压如行军性血红蛋白尿。3生物因素

4、蛇毒、疟疾、黑热病等。4理化因素 大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盐类等中毒，可因引起获得性高铁血红蛋白血症而溶血。,约占10%。,(二)按溶血发生部位分（RBC破坏场所）,机械性心脏瓣膜修复术行军性血红蛋白尿毛细血管病弥散性血管内凝血（DIC）血栓性血小板减少性紫癜（TTP）溶血性尿毒症综合征（HUS）免疫性急性溶血性输血反应阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH ）感染疟疾梭状芽胞杆菌败血症酶缺陷重度G6PD 缺陷,发病机制,红细胞寿命缩短易被破坏血红蛋白降解途径骨髓中红系造血代偿性增生,红细胞膜的异常 血红蛋白分子的异常 外部因素,血管内溶血血管外溶血,正常的红细胞,红细胞膜

5、的正常结构,细胞膜,脂质双分子层,磷脂酰70%胆固醇30%鞘脂类,蛋白质,红细胞膜保持红细胞可变性和柔韧性与各种酶及能量代谢有关,红细胞膜异常的四种方式,支架的异常红细胞膜吸附有凝集抗体或补体，如AIHA（autoimmune hemolytic anemia ）红细胞膜化学成份的改变，如PNH（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria） 红细胞膜对阳离子的通透性发生改变,血红蛋白的异常,血红蛋白分子结构珠蛋白肽链的异常聚集或形成结晶硬度增加单核-巨噬细胞吞噬,机械性因素,病理性瓣膜，人工机械瓣膜。行军性血红蛋白尿。微血管病性贫血，如DIC、TTP。,溶血后血浆血

6、红蛋白的降解,血液,血红蛋白,游离血红蛋白,高铁血红蛋白,血红素,珠蛋白,血红蛋白尿,胆汁,重吸收,粪胆原,血红蛋白结合体结合珠蛋白,肝 脏,肾脏,血结素血红素结合物,高铁血红素白蛋白,肠道,病理生理-血管内溶血血型不合输血、输注低渗溶液或阵发性睡眠性血红蛋白尿时，溶血主要在血管内发生。受损的红细胞发生溶血，释放游离血红蛋白形成血红蛋白血症。血红蛋白有时可引起肾小管阻塞、细胞坏死。游离血红蛋白能与血液中的结合珠蛋白相结合。结合体分子量大，不能通过肾小球排出，由肝细胞从血中清除。未被结合的游离血红蛋白能够从肾小球滤出，形成血红蛋白尿排出体外。部分血红蛋白在近端肾小管被重吸收，在近曲小管上皮细胞内

7、分解为卟啉、铁及珠蛋白。反复血管内溶血时，铁以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞内。如近曲小管上皮细胞脱落随尿排出，即形成含铁血黄素尿。,血管内溶血,红细胞在循环血流中遭到破坏，血红蛋白释放而引起症状。血红蛋白尿“肾阈”,血管外溶血,常见于遗传性球形细胞增多症和温抗体自身免疫性溶血性贫血等，起病常较缓慢。受损红细胞主要在脾脏由单核-巨噬细胞系统吞噬消化，释出的血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白被进一步分解利用，血红素则分解为铁和卟啉。铁可再利用，卟啉则分解为游离胆红素，后者经肝细胞摄取，与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素从胆汁中排出。胆汁中结合胆红素经肠道细菌作用，被还原为粪胆原，大部分随粪

8、便排出。少量粪胆原又被肠道重吸收进入血循环，重吸收的粪胆原多再次通过肝细胞重新随胆汁排泄到肠腔中去，形成“粪胆原的肠肝循环”，小部分粪胆原通过肾随尿排出，称之为尿胆原。,巨幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征等因造血有缺陷，幼红细胞在成熟前已在骨髓内破坏，称为无效性红细胞生成（ineffective erythropoiesis）或原位溶血，可伴有溶血性黄疸，是一种特殊的血管外溶血。,骨髓中红系造血代偿性增生,临床表现,取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所一、急性溶血： 短期内在血管内大量溶血，起病急骤，可有严重腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后出现高热、面色苍白、血红蛋白尿和黄疸。 严重者出

9、现周围循环衰竭，急性肾衰竭。二、慢性溶血： 贫血、黄疸、脾肿大三联症 长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。 慢性重度溶血性贫血时，长骨部分的黄髓可以变成红髓。 儿童时期骨髓都是红髓，严重溶血时骨髓腔可以扩大，X摄片示骨皮质变薄，骨骼变形。 髓外造血可致肝、脾大。,实验室检查,提示红细胞缺陷及寿命缩短的实验室检查提示红细胞破坏的实验室检查提示骨髓幼红细胞代偿性增生的实验室检查,一、红细胞缺陷及寿命缩短的证据,1、红细胞寿命测定（51Cr 标记法）（RBC survival）正常值：2535天51Cr同位素标记，半衰期15天，说明有溶血存在。,2、红细胞形态改变,红细胞吞噬现象,红细胞自身凝

10、集反应,海因小体（Heinz Body） 海因小体，又称为海因茨小体，海因氏小体，亨氏小体，是红细胞内变性珠蛋白的包涵体，由德国物理学家Robert Heinz于1890年发现并命名。 光镜下可见红细胞内1-2m大小颗粒状折光小体，分布于胞膜上。 见于不稳定血红蛋白病、G6PD缺陷症和芳香族苯胺或硝基类化合物中毒所致的溶贫。,*红细胞（RBC）降低 血红蛋白（Hb）降低*血浆游离血红蛋白测定（plasma free hemoglobin determination）血清乳酸脱氢酶测定（serum lactate dehydrogenases，LDH ）血浆高铁血红素白蛋白测定（plasma m

11、ethemalbumin）*血红蛋白尿（hemoglonuria） *含铁血黄素尿(Rous test)血红素结合蛋白测定（hemopexin test） *血清结合珠蛋白测定(serum haptoglobin ,Hp)*血清胆红素测定（serum bilirubin） *尿胆原测定（urobilinogen，URD）其中*为临床最常用指标,二、红细胞破坏过多的证据,（1）血浆游离Hb测定（敏感）正常值：40mg/L意义:血管内溶血时明显增加（60650mg/L）,（2）血红蛋白尿测定,（3）尿含铁血黄素试验（Rous test),（4） 血清结合珠蛋白测定（Hp）正常值：0.82.7g/L

12、（火箭电泳法）溶血存在时，Hp减少。,（5）血清胆红素测定,溶血时：总胆红素（total bilirubin，TB）升高，以间接胆红素（indirect bilirubin，IB）升高为主，直接胆红素正常或轻度升高（ direct bilirubin，DB） ，肝功能基本正常范围。,Hb尿,含铁血黄素尿,溶血性、肝细胞性、阻塞性黄疸的鉴别,三、红细胞代偿增生的证据：,*网织红细胞计数（reticulocyte count，Ret） 网织红细胞生成指数（reticulocyte production index） 网织红细胞百分率（percentage of reticulocyte）网织红细胞

13、绝对计数（absolute reticulocyte count）*外周血涂片（morphologic of peripheral）*骨髓涂片（bone marrow smear） 其中*为临床最常用指标,共同特点： 可出现红系增生旺盛征象，即 1、红细胞大小不均 2、何-乔小体 3、卡氏环 4、嗜多色红细胞 5、嗜碱点彩红细胞 6、有核红细胞 7、网织红细胞计数增高可出现形态特异的红细胞,外周血涂片,Cabots ring,多色性红细胞,Howell-Jolly body,嗜碱点彩红细胞,镰状细胞,靶形细胞,球形细胞,椭圆形细胞,口形细胞,泪滴形细胞,骨髓象,红系增生极度活跃，粒红比减小或倒

14、置。有核红细胞可见核分裂相，伴有核畸形,直接法抗人球蛋白试验（Coombs test）,【参考值】直接和间接Coombs试验均为阴性【临床意义】 (1) 阳性见于AIHA (2) 药物免疫性溶血性贫血及同种免疫性溶血性 贫血也可阳性。 (3) Coombs试验阴性有时并不能排除AIHA。,诊断和鉴别诊断,诊断思路：1、明确是否有溶血性贫血2、确定主要溶血部位3、寻找溶血原因,诊断步骤 1详细询问病史了解有无引起溶血性贫血的物理、机械、化学、感染和输血等红细胞外部因素。如有家族贫血史，则提示遗传性溶血性贫血的可能。 2有急性或慢性溶血性贫血的临床表现，实验室检查有红细胞破坏增多或血红蛋白降解、红

15、系代偿性增生和红细胞缺陷寿命缩短三方面实验室检查的依据并有贫血，此时即可诊断溶血性贫血。 3溶血主要发生在血管内，提示异型输血，PNH，阵发性冷性血红蛋白尿等溶血性贫血的可能较大；溶血主要发生在血管外，提示自身免疫性溶血性贫血，红细胞膜，酶，血红蛋白异常所致的溶血性贫血机会较多。 4抗人球蛋白试验（Coombs试验）阳性者考虑温抗体型自身免疫性溶血性贫血，并进一步确定原因。阴性者考虑Coombs试验阴性的温抗体型自身免疫性溶血性贫血；非自身免疫性的其他溶血性贫血。,血管外溶血的实验室检查如下： （1）血清胆红素：溶血伴有黄疸称溶血性黄疸，以血清游离胆红素（间接胆红素）增高为主，结合胆红素（直接

16、胆红素）少于总胆红素的15%。黄疸的有无除取决于溶血程度外，还与肝处理胆红素的能力有关，因此溶血性贫血不一定都有黄疸。慢性溶血性贫血由于长期高胆红素血症导致肝功能损害，可合并肝细胞性黄疸。 （2）尿常规：尿胆原增多，呈强阳性，而胆红素阴性。 （3）24小时粪胆原和尿胆原：血管外溶血时粪胆原和尿胆原排出增多，前者每日排出量大于40280mg，数量受腹泻、便秘和抗生素等药物的影响。后者每日排出量大于4mg，但慢性溶血患者尿胆原的量并不增多，仅在肝功能减退不能处理从肠道重吸收的粪胆原时才会增加。,血管内溶血过程的实验室检查如下：（1）血清游离血红蛋白血管内溶血时大于40mg/L。（2）血清结合珠蛋白

17、血管内溶血时低于0.5g/L。溶血停止约34天后，结合珠蛋白才恢复原来水平。（3）血红蛋白尿尿常规示隐血阳性，尿蛋白阳性，红细胞阴性。（4）含铁血黄素尿（Rous试验）：镜检经铁染色的尿沉渣，在脱落上皮细胞内发现含铁血黄素。主要见于慢性血管内溶血。,溶血部位鉴别,溶血原因,二、鉴别诊断以下几类临床表现易与溶血性贫血混淆： 贫血及网织红细胞增多：如失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血的恢复早期； 非胆红素尿性黄疸：如家族性非溶血性黄疸（Gilbert综合征等）； 幼粒幼红细胞性贫血伴轻度网织红细胞增多：如骨髓转移瘤等。以上情况虽类似溶血性贫血，但本质不是溶血，缺乏实验室诊断溶血的三方面的证据，故容易鉴别

18、。 无效性红细胞生成时兼有贫血及非胆红素尿性黄疸，是一种特殊的血管外溶血，应予注意。,溶血性贫血包括一系列性质不同的疾病，其治疗方法各异。总的治疗原则如下：病因治疗去除病因和诱因极为重要。如冷型抗体自体免疫性溶血性贫血应注意防寒保暖；蚕豆病患者应避免食用蚕豆和具氧化性质的药物，药物引起的溶血，应立即停药；感染引起的溶血，应予积极抗感染治疗；继发于其他疾病者，要积极治疗原发病。,治疗,糖皮质激素 为治疗温抗体型AIHA的主要药物。 强的松 1-1.5mg/kgd，有效后逐渐减量，小剂量维持3-6月。82%患者可获早期全部或部分缓解，但仅 有13%16%患者在撤除激素后能获长期缓解。 激素作用机制

19、： 作用于淋巴细胞及浆细胞，抑制抗体产生； 改变抗体对红细胞膜上抗原的亲和力； 减少巨噬细胞上的IgG及C3受体，或抑制这些受体与 红细胞相结合。,脾切除术 有效率为60-70% 脾切除适应证： 遗传性球形红细胞增多症脾切除有良好疗效； 自体免疫溶血性贫血应用糖皮质激素治疗无效时，可考虑脾切除术； 地中海贫血伴脾功能亢进者可作脾切除术； 其他溶血性贫血，如丙酮酸激酶缺乏，不稳定血红蛋白病等，亦可考虑作脾切除术，但效果不肯定。,输血贫血明显时，输血是主要疗法之一。但在某些溶血情况下，也具有一定的危险性，例如给自体免疫性溶血性贫血贫血患者输血可发生溶血反应，给PNH病人输血也可诱发溶血，大量输血还

20、可抑制骨髓自身的造血机能,所以应尽量少输血。有输血必要者，最好输用生理盐水洗涤后的红细胞。一般情况下，若能控制溶血，可借自身造血机能纠正贫血。,其它免疫抑制剂 适应症 激素和脾切除都不足以导致缓解者； 脾切除有禁忌； 激素量需10mg/d以上才能维持缓解者。 常用免疫抑制剂 硫唑嘌呤、达那唑、霉酚酸酯、美罗华、环磷酰胺、氨甲蝶呤及环胞菌素等大剂量丙种球蛋白静脉注射或血浆置换术都可取得一定疗效，但作用不持久，有待进一步观察。并发叶酸缺乏者，口服叶酸制剂，若长期血红蛋白尿而缺铁表现者应补铁。但对PNH病人补充铁剂时应谨慎，因铁剂可诱使PNH病人发生急性溶血。,疾病预后溶血性贫血包括多种疾病，因此该

21、病的预后差别较大。多数情况下溶血性贫血病情不重，但是快速发生的程度严重的溶血可以导致死亡，因此需要区别对待。疾病预防反复发生溶血性贫血的患者不宜吃酸性食物，宜吃碱性食物，如豆腐、海带、奶类及各种蔬菜、水果等。,疾病护理,溶血性贫血发作期间，避免活动过度以防止晕倒，避免进食酸性食物和输注酸性药物（维生素C等）。进行免疫抑制剂治疗期间，应注意皮肤、黏膜的清洁护理，保持口腔清洁，预防肛周感染。恢复期患者可适当活动，但不可过度疲劳。另外，患者要坚持服药治疗，定期复诊，注意预防感冒，一旦发现巩膜黄染或尿色有变化，应及时就医。,复习思考题,1.溶血性贫血的临床表现有哪些?2.反应溶血性贫血的实验室指标有哪些？3.如何鉴别血管内、外溶血？4.AIHA的治疗策略？,