斯皮仁诺侵袭性肺部真菌感染信赖之选.ppt

1、伊曲康唑全面广泛的抗菌谱,( 75% 敏感； 50%敏感或不同结果； 5%敏感),抗真菌活性：,Modified after OBrien et al, ASH Edu 2003,常用抗真菌药物抗菌谱比较,伊曲康唑有效覆盖临床常见致病真菌,伊曲康唑对念珠菌优异的抗菌活性,国内研究：抗真菌药物对念珠菌 MIC90结果(ug/ml)1,国外研究：抗真菌药物对念珠菌 MIC90结果(ug/ml)2,1、北京协和医院2009年全院真菌体外药敏统计2、Cuenca-Estrella M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):917-21.

2、,西班牙102所医院2001-2006年间收集的1827株念珠菌体外培养，观察不同药物的抗真菌作用,协和医院2009年327株念珠菌体外培养，观察不同药物的抗真菌作用；*克柔念因菌株数太少而未分析,伊曲康唑对新型隐球菌优异的抗菌活性,国内研究：抗真菌药物对新型隐球菌 MIC结果1,国外研究：抗真菌药物对新型隐球菌 MIC结果2,1、 2010年北京协和医院抗真菌药物MIC结果2、Chong HS, et al. J Clin Microbiol. 2010 Nov;48(11):4115-20.,7株新型隐球菌感染分离菌株体外培养，观察常用抗真菌药物对不同菌株的抑菌作用,协和医院2010年15

3、株新型隐球菌感染分离菌株体外培养，观察常用抗真菌药物对不同菌株的抑菌作用,伊曲康唑对曲霉菌优异的抗菌活性,美国19个移植中心258株移植后曲霉菌感染分离菌株，体外培养，观察伊曲康唑及伏立康唑对不同菌株的抑菌作用,烟曲霉,黑曲霉,黄曲霉,土曲霉,Baddley JW, et al. J Clin Microbiol. 2009 Oct;47(10):3271-5.,伊曲康唑对曲霉菌体外药敏维持较低MIC值,J Clin Microbiol. 2011 February; 49(2): 586590.,全球60多个医学中心，2001-2009年间1789株曲霉菌株体外培养，观察抗真菌药物对其抗菌活

4、性变化,伊曲康唑对接合菌有较低MIC值,In vitro susceptibility for 217 isolates of zygomycetes,根霉菌属,毛霉菌属,Almyroudis NG, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jul;51(7):2587-90.,根毛霉属,犁头霉属,2001-2007年间150株接合菌菌株体外培养，观察抗真菌药物对其抗菌活性的变化,伊曲康唑对地方性真菌优异的抗菌活性,MFC ranges for antifungal agents against molds,多育赛多孢子菌,尖端赛多孢子菌,马尼菲青霉菌

5、,青霉菌,腐皮镰刀菌,尖孢镰刀菌,申克孢子丝菌,月状弯孢菌,澳大利亚双极霉,Lass-Flrl C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Oct;52(10):3637-41.,1996-2006年间21株深部组织地方真菌感染菌株体外培养，观察抗真菌药物对其抗菌活性变化,广谱：伊曲康唑全面广泛的抗菌谱高效：伊曲康唑独特的PK/PD特性伊曲康唑对侵袭性肺部真菌感染显著疗效,伊曲康唑 广谱高效的三唑类药物,伊曲康唑独特的分子结构,1、Heykants J, et al. Mycoses. 1989;32 Suppl 1:67-87.2、Prentice

6、 AG, et al. J Antimicrob Chemother. 2005 Sep;56 Suppl 1:i17-i22.,伊曲康唑体内药代特点2：药物亲脂性强、易透胞膜组织穿透力强、分布广泛组织结合力强、不易解离体内半衰期长、清除缓慢,伊曲康唑分子结构1,长侧链结构，增强亲脂性1,伊曲康唑与结构相关的药代特点：分布广、结合强、代谢慢,组织浓度 vs. 血浆浓度比值,患者给予伊曲康唑200mg口服，q.d.或b.i.d.，检测血浆及组织浓度,伊曲康唑体内分布广，组织浓度高,Heykants J, et al. In:Recent trends in the discovery, deve

7、lopment and evaluation of antifungal agents.1987,P.223-249.,羟基伊曲康唑与伊曲康唑浓度叠加共同发挥抗菌作用,血浆浓度(ng/ml),用药时间(天),11例患者，分别给予伊曲康唑100mg po bid d1-14，在第1、2、4、7、9、11、13、14、15天检测血浆伊曲康唑及羟伊曲康唑浓度,Reynes J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1997 Nov;41(11):2554-8.,活性代谢物羟基伊曲康唑与伊曲康唑具有相同抗菌活性,达到抑菌效果菌株百分比(%),羟基伊曲康唑与伊曲康唑达

8、到抑菌浓度的滴度差值,Odds FC, et al. J Antimicrob Chemother. 2000 Mar;45(3):371-3.,体外试验，选取48个种属的致病性真菌共1481株，分别给予不同浓度滴度的伊曲康唑及羟伊曲康唑，结果显示伊曲康唑及羟伊曲康唑对90%菌株的IC50(半数抑菌浓度)其滴度差值在标准值1个滴度范围以内,伊曲康唑在肺部的药物分布,1、改编自Kiem S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan;52(1):24-36.2、 Perfect JR, et al. Antimicrob Agents Chemot

9、her. 1993 Apr;37(4):903-4.,伊曲康唑有效穿透毛细血管-肺泡屏障，分布于肺泡上皮衬液和巨噬细胞2伊曲康唑在巨噬细胞内药物浓度聚积高于胞外2,代表伊曲康唑药物分子,药物通过血-肺泡屏障示意图1,肺泡巨噬细胞是抵御曲霉菌感染的首要防线,1、 Dagenais TR, et al. Clin Microbiol Rev. 2009 Jul;22(3):447-65.2、Shoham S, et al. Br J Haematol. 2005 Jun;129(5):569-82.,识别孢子,结合孢子,伪足捕捉并内化真菌颗粒,真菌孢子肿胀,肺泡巨噬细胞内活性氧中间产物杀伤孢子,巨

10、噬细胞杀伤孢子示意图1,巨噬细胞杀伤孢子流程图2,巨噬细胞吞噬肿胀的真菌孢子，形成吞噬体，启动免疫应答(巨噬细胞模式识别受体与真菌表面的病原体相关分子模式相互识别和作用)巨噬细胞向吞噬体中注入过氧化物酶和其它各种杀菌因子，杀灭真菌孢子未被杀灭的真菌孢子出芽，穿出巨噬细胞,体内外试验结果证明：伊曲康唑可在巨噬细胞内高浓度聚积，这种特性使其能够协同巨噬细胞更好地杀灭真菌，有利于对呼吸系统真菌感染的治疗1,2,伊曲康唑在肺泡巨噬细胞内浓度显著高于胞外,1、Perfect JR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Apr;37(4):903-4.2、Co

11、nte JE Jr, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10):3823-7.,肺泡巨噬细胞体外培养后，置于1g/ml伊曲康唑溶液中，37孵育60分钟，期间检测巨噬细胞内及胞外溶液伊曲康唑浓度，并做比值,体外试验证实,体内试验证实,肺泡细胞(单核巨噬细胞80%)内伊曲康唑浓度为细胞外的3.4倍2,26例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mg po bid 连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑浓度,巨噬细胞摄取伊曲康唑是非主动、不耗能的过程，摄取迅速大量；细胞内药物浓度远远高于胞外1,伊曲康唑与羟基伊曲

12、康唑在肺泡细胞保持高浓度,26例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mg po bid 连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑及羟伊曲康唑浓度1*伊曲康唑体内谷浓度保证在500ng/ml以上即可抑制绝大部分致病真菌的生长2-4,1、Conte JE Jr, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10):3823-7.2、 Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(11-12):591-600.3、 Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(7

13、-8):443-51.4、Lee DG, et al. J Clin Pharm Ther. 2009 Jun;34(3):337-44.,研究目的: 评价伊曲康唑序贯治疗的药代动力学,临床疗效和安全性牵头中心: 法国Dijon大学附属医院血液科研究设计: 多中心,开放试验患者入组: 31例有免疫受损基础, 同时被诊断为侵袭性肺曲霉病的患者治疗方法: 伊曲康唑静脉剂型治疗2周 序贯口服伊曲康唑12周,欧洲研究：斯皮仁诺序贯治疗对侵袭性肺曲霉病患者的疗效,Caillot, et al. Clinical Infectious Diseases 2001;33:e 83-90,伊曲康唑序贯治疗对侵

14、袭性肺曲霉病疗效显著,确诊14例，临床诊断17例，给予伊曲康唑治疗2周(200mg iv bid d1-2，200mg iv qd d3-14)序贯口服伊曲康唑12周(200mg bid),1、Caillot D, et al. Clin Infect Dis. 2001 Oct 15;33(8):e83-90.,伊曲康唑治疗IPA的总有效率达49%，有效病情稳定：68,病情进展或死亡32%,病情稳定19%,完全缓解26%,部分缓解23%,国外研究,欧洲研究：斯皮仁诺对两性霉素B治疗无效IPA患者挽救治疗,多中心（13个中心，澳大利亚、法国、英国、加拿大、希腊等）研究对象：入组31例免疫受损的

15、侵袭性肺曲霉病（IPA)患者，最后分析21例对两性霉素B耐药的IPA患者使用伊曲康唑的疗效和安全性疗效评价：在第 7、14 天，第8 周和 第14周末（或者治疗的最后一天或中性粒细胞减少最先发生的某一天）进行有效性检测，包括IPA临床症状、体征和胸部CT 变化伊曲康唑用法：2周静脉，12周口服,Caillot D. Acta Haematol 2003;109:111-8,伊曲康唑序贯治疗对两性霉素B无效的侵袭性肺曲霉病疗效显著,确诊10例，临床诊断11例，给予伊曲康唑治疗2周(200mg iv bid d1-2，200mg iv qd d3-14)序贯口服伊曲康唑12周(200mg bid)

16、,Caillot D, et al. Acta Haematol. 2003;109(3):111-8.,挽救治疗总有效率达52.4%，有效病情稳定：66.6,有效52.4%,病情稳定14.2%,无效33.4%,研究目的:评价伊曲康唑注射液/口服液序贯治疗侵袭性肺部真菌感染疗效与安全性研究设计:上市后、开放、多中心（13家）临床研究 患者入组: 纳入2007.7-2009.1间60例病例，临床诊断37例（61.67），确诊23例（38.33）治疗方法:伊曲康唑剂量和给药方法：标准给药方案，2周静脉，后24周口服液序贯治疗,中国研究：斯皮仁诺序贯治疗对侵袭性肺曲霉病患者的疗效,Zhou Xin,

17、 et al. Chin Med J (Engl). 2011 Oct;124(20):3415-3419.,伊曲康唑序贯治疗侵袭性肺真菌病疗效显著,伊曲康唑治疗IPA的有效率(痊愈显效)高达 61.7%,无效8.3%,进步30.0%,痊愈13.3%,显效48.4%,60例2007.7-2009.1侵袭性肺真菌病的患者(确诊23例，临床诊断37例)；伊曲康唑治疗2周(200mg iv bid d1-2，200mg ivqd d3-14)序贯口服伊曲康唑4周(100mg bid),Zhou Xin, et al. Chin Med J (Engl). 2011 Oct;124(20):3415-3419.,伊曲康唑临床有效率随治疗时间延长而显著增加,Zhou Xin, et al. Chin Med J (Engl). 2011 Oct;124(20):3415-3419.,临床有效率(%),60例2007.7-2009.1侵袭性肺真菌病的患者(确诊23例，临床诊断37例)；伊曲康唑治疗2周(200mg iv bid d1-2，200mg ivqd d3-14)序贯口服伊曲康唑4周(100mg bid),入组患者感染菌种分布,