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1、药品知识讲座西乐葆 资料来源：西乐葆药品说明书；辉瑞公司提供：徐建国等，疼痛药物治疗学2007:132；WHO疼痛治疗原则；2012ASA；2015促进术后康复的麻醉疼痛管理专家共识；相关教材,WHO疼痛治疗原则,1,3,2,第三阶段 重度疼痛,第二阶段 中度疼痛,第一阶段 轻度疼痛,非阿片类药物(如NSAIDs)+/-辅助药物,弱阿片类药物+/-非阿片类药物(如NSAIDs)+/-辅助药物,强阿片类药物+/-非阿片类药物(如NSAIDs )+/-辅助药物,1986年，WHO提出了镇痛阶梯疗法，弥补了疼痛管理尤其是癌痛管理的缺陷1,国外学者建议在对骨科疼痛进行药物处理时，也应遵循这一原则，按照

2、疼痛评估的结果，根据轻、中、重疼痛不同程度由弱到强给予药物处理2,Joseph Ming Wah Li,et al. Med Clin N Am 92(2008)371-385魏显招等，药学实践杂志，2008(26)6:401-404,VAS：0-3,VAS：7-10,VAS：4-6,3,疼 痛 观 察 评 估,骨科医生容易忽视！,术后必然疼痛，术后必须镇痛 患者的认识，医生的认识,VAS,4,疼痛患者的评估,观察 姿势与步态（异常步态） 面部表情（疼痛） 站立时躯干及四肢的位置 坐卧的方式与体位体格检查 生命体征 肌肉骨骼系统 心血管系统 呼吸系统 ,5,术后疼痛值得警惕！,1 器质性问题（

3、Organic disorder）术后并发症感染栓塞血肿骨筋膜室综合征2 心理问题3 环境问题,痛,6,常见骨科手术的术后疼痛程度,VAS,7,疼痛患者的鉴别,伴脊柱畸形外伤性、先天性、结核 伴活动受限急慢性损伤、强直性脊柱炎 伴发热结核、化脓性脊柱炎和椎旁脓肿 伴腹胀腹痛消化道溃疡、结肠炎、克罗恩病 伴尿频急痛泌尿系感染、结石 伴月经、白带等异常宫颈、盆腔、附件炎症或肿瘤 疼痛顽固，进行性加重肿瘤,8,围手术期镇痛新模式、新理念,邱贵兴等,中华骨科杂志.2008(1):78-81,扬汤止沸 釜底抽薪,阿片类药物,NSAIDs,阻止疼痛的神经传导,消除导致疼痛的炎症因子,炎症是疼痛的根本原因,

4、促进释放,释放,释放,1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23.3. Sam Harirforoosh,et al. Expert Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681. 4. Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.,PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2 (PGI2)等。IL-6: 白介素6；IL-1: 白介素1；TN

5、F-: 肿瘤坏死因子-,组织损伤后局部组织产生炎症介质(PGs和细胞因子) 1PGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化1,COX-2,激活,花生四烯酸,催化,炎症是疼痛的主要原因1,炎症是什么呢？让我们一起认识一下炎症,炎症概述,炎症定义炎症是具有血管系统的动物针对损伤因子所发生的复杂的防御反应。血管反应和渗出是炎症反应的中心环节。炎症的局部表现和全身反应局部反应：红、肿、热、痛、功能障碍全身反应：发热、不适、疲乏等,李玉林. 病理学.人民卫生出版社. 2010年3月第7版,过度炎症反应是有害的,13,炎症的病理生理过程通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应但是有的时候，炎症也是有害的

6、，例如对人体自身组织的攻击,保护性代偿性：充血可稀释、杀伤和包围损伤因子；增生可使炎症局限化，并修复破坏的组织等。,病理过程：局部组织损伤：局部血液循环障碍和炎症反应产物共同作用，造成局部组织变性和坏死；血管反应：造成组织间水肿、或在浆膜腔造成积液；组织增生：增生可发生粘连、阻塞等,李玉林. 病理学.人民卫生出版社. 2010年3月第7版,炎症与患者关节功能关系密切过度炎症可加重患者关节结构损伤导致功能丧失,炎症反应增加OA患者的疼痛程度和病情进展风险OA患者软骨体积随血清IL-6水平的增高呈显著减少趋势。,炎症导致AS患者结构破坏、功能丧失炎症反应参与了AS的新骨形成,Attur M,et

7、al. Atrhritis 63(7):1908-1917.,K. Pavelka, et al. Clinical and Experimental Rheumatology 2009; 27: 958-963Xenofon Baraliakos,et al. Arthritis Research 6:7581.,前列腺素在炎症过程中的重要作用,细胞质膜磷脂,花生四烯酸,HETE3,5HETE,LTC4,LTD4,LTE4,PGI2,TXA2,PGD2、PGE2、PGF2,HPETE3,5HPETE,LTA4,PGG2,PGH2,血管收缩，血小板聚集,血管扩张水肿加剧痛觉过敏,抑制血小板聚集

8、，血管扩张,趋化作用,收缩血管支气管痉挛通透性,LTB4,李玉林. 病理学.人民卫生出版社. 2010年3月第7版杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53.,选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症,PGs,PGs,花生四烯酸,COX-1(结构酶),COX-2(炎症刺激诱导产生),ns-NSAIDs,GI保护作用血小板活性,疼痛炎症发热,选择性COX-2抑制剂,选择性COX-2抑制剂选择性抑制COX-2达到抗炎镇痛的目的1,避免了抑制COX-1而导致的不良反应。,徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132,炎症存在于临床多种疼痛疾病,创伤4扭伤5腰背痛6颈肩痛7肌腱损伤8

9、,创伤软组织损伤,骨关节炎1强直性脊柱炎3类风湿关节炎2,关节疾病,关节手术9脊柱手术10创伤手术11,手术后,1. G.Sakellariou.et al.Clin Exp Rheumatol 2012;30:1-5. 2. Levinger I,et al. Arthritis 62(4):420-6.,塞来昔布显著抑制炎症反应,1.辜晓岚，徐建国. 临床麻醉学杂志. 2006;22(1):19-21.,血清中PGE2浓度(pg/ml),p=NS,p4倍,P0.0001,接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者具有临床意义的上和下胃肠道不良事件发生率，是接受塞来昔布治疗组患者的4倍,Chan FK

10、, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(9736):173-9.,ITT 人群,主要终点,塞来昔布显著降低患者上和下胃肠道不良事件发生风险,使用复合型胃肠道不良事件终点时，塞来昔布在上和下胃肠道的临床不良反应事件发生率显著低于双氯芬酸加奥美拉唑这一结果将促进对关节炎患者治疗方法的重新思考，以降低NSAIDs药物治疗的风险,CONDOR核心结论,Chan FK, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(9736):173-9.,CONDOR研究引发对胃肠道风险人群的用药思考,触目惊心的非选择性NSAIDs相关的上/下胃肠道损伤,图片来自C-GIVE

11、病例收集项目,服用阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化,图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化，可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤，以及粘膜表面的空心状改变,Baskin WN, et al. Annals of Internal Medicine , 1976;85:299-303.,短期服用非选择性NSAIDs也应密切关注胃肠道风险,侵蚀,溃疡,粘膜层,粘膜肌层,粘膜下层,血管,服用非选择性NSAIDs引起的出血可以发生在单次服药，低剂量的情况下，因此不能因为服用时间短，或用量少而忽视胃肠道安全性1, 2,Garca Rodrguez LA,

12、et al.Lancet 1994;343(8900):769-72 .,研究表明：具有胃肠道危险因素人群发生胃肠道风险可高达正常人群的13.5倍！,Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72.,Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994;343(8900):769-72. 2. 耿贯一等，流行病学第四版，1997:56.3. Rodrguez LAG, et al. Arthritis Res 2001;3(2): 98-101. 4. Bardou M, et al. Joint Bone S

13、pine 2010;77(1):6-12.,密切关注九大NSAIDs相关胃肠道危险因素人群,GI：gastrointestinal，胃肠道 *使用NSAIDs：150天内单次或多次使用NSAIDs *使用低剂量阿司匹林：30天内使用，剂量为75mg/d,2,高龄患者服用非选择性NSAIDs增加上胃肠道出血、穿孔风险,Garca Rodrguez LA, et al. Lancet 1994 ;343(8900):769-72.,高龄篇,与1800 mg/d *使用2种NSAIDs ：可包括低剂量阿司匹林 抗凝剂：为华法林或双香豆素,使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险,患者比例(%),N=32

14、93,需要使用NSAIDs治疗的患者中，超过86%的患者存在1个胃肠道风险因素,Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,在需要使用NSAIDs治疗的患者中，超过86%存在中、高危胃肠道风险,中、高危风险人群,低风险人群,64.3%,22.3%,13.4%,高风险,中等风险,低风险,86.6%,中国医学会骨科学分会，中华骨科杂志2007(27)10:793-796.Thomas J. Schnitzer et al. Journal of Pain and Symptom Management.2002;23(4s):S24-S3

15、0.http:/ FK, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(9736):173-9.,中国医学会骨科分会,如果患者胃肠道不良反应的危险性较高，可选用选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs加用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂或米索前列醇等胃粘膜保护剂1,欧洲风湿病防治联合会,美国风湿病学会,胃肠道高风险患者，应选用选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂2，3,CONDOR研究为临床治疗提供参考,CONDOR研究结果指出：具有胃肠道风险的关节炎患者，使用双氯芬酸加奥美拉唑的上和下胃肠道不良事件发生率是使用塞来昔布的 4 倍4,使用NSAIDs前应评

16、估胃肠道风险1关注九大胃肠道危险因素人群，降低NSAIDs治疗的风险具有胃肠道风险的关节炎患者，使用双氯芬酸加奥美拉唑的上和下胃肠道不良事件发生率是塞来昔布的 4 倍2,小结,Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.Chan FK, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(9736):173-9.,非甾体类抗炎药(NSAIDs)心血管安全性：网式荟萃分析*1,1. Trelle S, et al. BMJ.2011;342:c7086.2. Lumley T. Stat Med.2002;21(16):231

17、3-24.,*网式荟萃分析是一种新型荟萃分析，可进行数据间接比较，减少了直接进行小样本研究比较而产生的偏倚2,处方任何非甾体抗炎药时均需考虑CV风险,研究概况,脑卒中、心血管源性死亡、心肌梗死、任何原因的死亡、 APTC*复合终点包括非致死性心肌梗死，非致死性卒中和心血管源性死亡),分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效证据,纳入31项大型随机对照研究，共116 ,429例患者，各项研究随访12-235周，随访超过115 000人年；其中包含涉及塞来昔布的CLASS、APC、PreSAP、SUCCESS-I等15项研究,非选择性NSAIDs：萘普生，布洛芬，双氯芬酸选择性COX-2：塞来昔布

18、，依托考昔，罗非昔布，氯美昔布,研究目的,研究规模,研究药物,观察项目,Trelle S, et al. BMJ.2011;342:c7086.,*APTC (Antiplatelet Trialists Collaboration)：抗血小板研究协作组。,研究纳入7种NSAIDs,Trelle S, et al. BMJ.2011;342:c7086.,布洛芬和双氯芬酸的脑卒中风险最高,纳入26项研究，377例事件。结果表明，与安慰剂对比，所有药物均与卒中风险增加相关。其中布洛芬和双氯芬酸的脑卒中风险最高。,萘普生布洛芬双氯芬酸塞来昔布依托考昔罗非昔布氯美昔布,脑卒中,危险比(95%CL),

19、危险比(95%CL),Trelle S, et al. BMJ.2011;342:c7086.,有利于安慰剂,有利于NSAIDs,依托考昔和双氯芬酸的心血管源性死亡风险最高,纳入26项研究，312例事件，占总死亡的46%。结果表明，与安慰剂对比，除了萘普生，其他药物均增加心血管源性死亡风险。依托考昔和双氯芬酸的心血管源性死亡风险最高。,萘普生布洛芬双氯芬酸塞来昔布依托考昔罗非昔布氯美昔布,心血管源性死亡,危险比(95%CL),危险比(95%CL),有利于安慰剂,有利于NSAIDs,Trelle S, et al. BMJ.2011;342:c7086.,罗非昔布心肌梗死风险最高,纳入29项研究

20、，554例事件。结果表明，与安慰剂相比，罗非昔布心肌梗死风险最高 。,心肌梗死,危险比(95%CL),危险比(95%CL),有利于安慰剂,有利于NSAIDs,萘普生布洛芬双氯芬酸塞来昔布依托考昔罗非昔布氯美昔布,Trelle S, et al. BMJ.2011;342:c7086.,布洛芬APTC复合终点事件风险最高,纳入30项研究，1091例事件。结果表明与安慰剂对比，所有药物均增加APTC事件风险(包括非致死性心肌梗死，非致死性卒中和心血管源性死亡)。,有利于安慰剂,有利于NSAIDs,萘普生布洛芬双氯芬酸塞来昔布依托考昔罗非昔布氯美昔布,Trelle S, et al. BMJ.201

21、1;342:c7086.,APTC复合终点,危险比(95%CL),危险比(95%CL),双氯芬酸任何原因死亡风险最高,纳入28项研究，676例事件。其中双氯芬酸任何原因死亡风险最高。,有利于安慰剂,有利于NSAIDs,萘普生布洛芬双氯芬酸塞来昔布依托考昔罗非昔布氯美昔布,任何原因死亡,危险比(95%CL),危险比(95%CL),Trelle S, et al. BMJ.2011;342:c7086.,NSAIDs的总体CV事件发生率不足1%,纳入31项研究，共计心肌梗死事件554例，卒中事件377例，心血管源性死亡事件312例，任何原因死亡事件676例，APTC复合终点事件1091例。,Tre

22、lle S, et al. BMJ.2011;342:c7086.,Hirayama A, et al. Circ J.2013;78(1):194-205,评估塞来昔布和非选择性非甾体抗炎药治疗类风湿关节炎和骨关节炎的心血管风险一项在日本进行的全国观察研究(ACCEPT),和非选择性NSAIDs相比,塞来昔布不增加心血管风险,ACCEPT概况,11，527例患者入组,5863例患者处方塞来昔布,5565例患者处方NSAID,塞来昔布,6月 5470 6-12月 4512 12-18月 3945 18-24月 3532 24-36月 3052 36月 1036,382例只有首次随访，11例不在

23、入组期,488例只有首次随访，18例不在入组期,99例不合作的患者,Hirayama A, et al. Circ J.2013;78(1):194-205,一项为期3年的前瞻性、对比观察研究2007年11月-2008年7月在日本的1084家医院和诊所进行,塞来昔布CV事件的发生率和NSAIDs相似,*校正因素包括：诊断(RA/OA)，性别，年龄，既往患CV疾病，高血压，血脂紊乱，糖尿病，肝损伤，肾损伤，习惯性吸烟，研究前服用的药物和合并药物,Hirayama A, et al. Circ J.2013;78(1):194-205,塞来昔布CV 复合终点事件的发生率和NSAIDs相似,Hira

24、yama A, et al. Circ J.2013;78(1):194-205,塞来昔布CV 复合终点事件的发生率和NSAIDs相似,Hirayama A, et al. Circ J.2013;78(1):194-205,与未使用和传统NSAIDs相比塞来昔布不增加急性心梗的风险,Solomon DH, et al. Circulation.2004;109(17):2068-73.,哈佛大学风湿专家Solomon教授做一项大型配对病例对照研究，评估塞来昔布、罗非昔布、传统NSAIDs引起急性心梗的相关风险对54475例患者进行配对病例对照研究,COX-2选择性抑制剂和非选择性NSAIDs

25、相关的心血管疾病风险,McGettigan P, et al. JAMA.2006Oct 4;296(13):1633-44.,17项病例对照研究，6项队列研究报告应用COX-2选择性抑制剂和NSAIDs的CV事件(大多数为心肌梗塞或突发心血管死亡)，以不应用该类药物的患者作为对照,总 结,2005年FDA第一次听证会，顾问委员会以31:1的投票结果支持塞来昔布继续使用，并要求所有NSAIDs都增加关于心血管危险和胃肠道危险的黑框警告2014年FDA第二次听证会，顾问委员会以16：9的投票结果反对变更萘普生的标签内容任何一种NSAIDs均有CV风险NSAIDs的总体CV事件发生率不足1%应用NSAIDs需要综合评估获益和风险塞来昔布CV事件的发生率和非选择性NSAIDs相似,谢谢,