药理学抗真菌药物研究进展.ppt

1、第一部分 概 述,一、真菌类型与致病性真菌属真核生物，真菌感染分为三类：浅部真菌感染: 由各种皮肤癣菌引起，如手足癣、体癣、股癣、甲癣、头癣等，治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药；,2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，可危及生命，治疗药物主要为两性霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑类药物。,近年来，深部真菌感染呈上升趋势，且病情严重，病死率高。尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免

2、疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。,二、真菌结构与药物作用机制真菌结构有细胞壁、细胞膜、细胞核等，按作用机制抗真菌药物可分为四类。（一）作用于真菌细胞壁细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。哺乳动物无细胞壁，因此对机体影响较小。,根据作用靶位的主要成分，又可分为：-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：以棘白霉素类为代表，抑制真菌细胞壁的基体成分-(1,3)-D-葡聚糖的合成。几丁质合酶抑制剂。甘露糖蛋白抑制剂。,（二）作用于真菌细胞膜真菌细胞膜含磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。1作用于麦角固醇 麦角固醇能稳定

3、细胞膜结构，减小流动性。细菌细胞膜无类固醇，故此类抗真菌药对细菌无效。（1）唑类：包括咪唑类和三唑类，抑制14-去甲基酶（14-DM），造成麦角固醇耗竭，真菌质膜结构和功能改变。,（2）多烯类：如制霉菌素、两性霉素B等，分子的疏水部分与麦角固醇结合，破坏了细胞膜的渗透性；分子的亲水部分则在膜上形成水孔，导致真菌电解质和基质外漏而死亡。（3）烯丙胺类：有萘替芬、特比萘芬等，是真菌角鲨烯环氧化酶（SE）抑制剂，造成酶构象改变而失活，引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。,2作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺积累，导致质膜和微管

4、结构破坏。 （三）抑制真菌蛋白质合成1粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制蛋白质合成。,2Cispentacin类 通过主动转运，在真菌细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰蛋白质合成。3Azoxybacilin 影响SO42同化途径中真菌独有的酶。 SO42对于真菌自身合成含硫氨基酸是必需的。,（四）抑制真菌核酸代谢5-氟胞嘧啶（5-FC）在真菌细胞内转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU是胸苷酸合成酶抑制剂，通过干扰真菌细胞的嘧啶代谢，即阻断RNA、DNA和蛋白质合成而发挥作用。哺乳动物细胞不能进行此种转化，故5

5、-FC对真菌的作用有选择性。,三、真菌的耐药机制（一）对唑类的耐药机制1降低胞内唑类浓度 细胞膜组成改变，阻止药物进入，更主要的是外排泵作用增强，降低胞内唑类浓度而产生耐药。2增加靶位水平 基因扩增或相应基因正调节，增加14-去甲基酶的浓度。,3改变固醇合成 麦角固醇合成途径中其他酶的改变可以导致耐药。4降低与靶位的亲和性 点突变G464S发生在14-DM的血红素结合域，使得药物和血红素中的铁原子的结合发生改变。5其他 有些病原真菌能够生成生物膜（分化细胞构成的致密网状物），其上可形成一层胞外基质，成为抗真菌药物有效渗入细胞的物理屏障。,（二）对多烯类的耐药机制某些真菌的细胞膜中无麦角固醇，对

6、多烯类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与细胞膜结合的几率； 真菌细胞对两性霉素B引起的氧化现象敏感性降低。,（三）对5-氟胞嘧啶的耐药机制渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。大部分临床分离的白色念珠菌和新型隐球菌对5-FC耐药是由于发生突变，缺失了胞嘧啶脱氨基酶或URTase。,四、药物作用靶点研究抗真菌药物的作用靶点是研究热点，包括三个方面： 真菌结构成分及代谢产物分析； 真菌成分生物合成途径及其相关酶分子的研究； 控制真菌生长和分裂的基因序列分析。,第

7、二部分 全身性抗真菌药,一、抗深部真菌感染药（一）两性霉素B属多烯类抗生素，不溶于水，口服不吸收，一般静脉滴注给药，在体内消除慢，血浆半衰期长达24 h，不易透过血脑屏障。,作用机制选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。人体细胞也含固醇类，因此对人毒性大而严重，用药需慎重。细菌细胞膜不含固醇类，故对细菌无效。,作用和应用,为广谱抗真菌药，对多种深部真菌有强大的抑制作用，是目前治疗深部真菌感染的首选药。治疗隐球菌脑膜炎时，需加小剂量作鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染，局部可用于念珠菌感染。,不良反应,毒性较大，静滴时可发生高热

8、、寒战、头痛、恶心、呕吐。静滴速度过快，引起心律失常、惊厥，还可致低血钾、肾损害及溶血。滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗组胺药，滴注液中加生理量的地塞米松可减轻反应。不能与氨基苷类药物合用，以防肾毒性。,【药物相互作用】与其他具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、多粘菌素类、万古霉素等）合用, 可使肾脏的毒性增强；与肾上腺皮质激素合用可使低钾血症发生率增高；本药所诱发的低钾血症可增加强心苷类药物的毒性，增强神经肌肉阻断药的作用；尿液碱化药能促进本药排出，可防止或缓解肾小管酸中毒。,（二）氟胞嘧啶,系合成深部抗真菌药。口服吸收迅速而完全，可透过血脑屏障。在胞内转化为5-FU，再经两步酶催化

9、，生成5-氟脱氧尿苷酸，作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻碍真菌DNA合成，哺乳动物细胞不进行此种转化，故不影响哺乳动物细胞合成核酸。,主要与两性霉素B合用，治疗隐球菌、念珠菌引起的脑膜炎，以及念珠菌引起的泌尿道感染。不良反应有抑制骨髓，导致白细胞和血小板减少，以及皮疹、恶心、呕吐、腹泻、小肠结肠炎等。,（三）唑类抗真菌药1分类 按化学结构分为咪唑类和三唑类。（1）咪唑类：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、布康唑和硫康唑等，主要作为局部用药。（2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。,2共同特点（1）抗菌谱广，对真菌和深部真菌均有效。（2）抗菌机制相同，选择性地抑制真菌细胞色素P-450酶依赖性的

10、14-脱甲基酶，麦角固醇合成受阻，细胞膜通透性改变，使细胞内一些重要物质外漏，导致真菌死亡。此外，14-甲基固醇还作用于细胞膜上结合的ATP酶，干扰真菌的正常代谢。,（3）真菌很少产生耐药性。（4）在肝脏代谢，均可不同程度地抑制人的细胞色素P-450酶系统，从而干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，使用药者出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等，也可影响其他药物代谢。（5）主要不良反应 有贫血、胃肠道反应、皮疹、肝功能异常等。,酮康唑和氟康唑口服吸收好，分布广，对新型隐球菌、白色念珠菌等深部真菌感染有效；对浅表真菌感染也有效；但不易透入脑脊液，对真菌性脑膜炎无效；,伊曲康唑抗菌活性强于酮康唑，用

11、于皮肤癣菌疗效好，特别适于甲癣治疗。克霉唑外用可治头癣以外的其他浅表真菌病和皮肤、粘膜念珠菌感染。,（四）棘白霉素类抗真菌药新型多肽类抗真菌药，有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。该类药物通过非竞争性抑制(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。,【体内过程】口服不吸收，需要静脉给药。血浆蛋白结合率高达97%。通过水解和N-乙酰化作用缓慢代谢，与P450酶无关。为多相排泄， 相半衰期 711 h，多次给药有蓄积作用。主要以代谢物形式经尿和肠道排泄, 仅约1.4%以原药形

12、式从尿中排出。,【作用与用途】对其它无效或不能耐受的曲霉菌病和念珠菌病的备选药物, 也可用于全身性曲霉病的急救治疗，其疗效优于两性霉素B。【不良反应】最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。动物实验发现，卡泊芬净能通过胎盘屏障。,二、抗浅部真菌感染药（一）特比萘芬为烯丙胺类，口服有效。作用机制为选择性抑制真菌合成麦角固醇的关键酶角鲨烯环氧化酶的活性，抑制细胞膜麦角固醇的合成，影响真菌细胞膜的形成，从而发挥抑菌或杀菌效应。,【体内过程】口服吸收良好，但首过消除明显，生物利用度仅40 %，血浆蛋白结合率达99。亲脂性极强，在体内分布广泛，并很快弥散和聚集于皮肤、指（趾）甲和毛发等处，缓慢释放和消除。主要在肝脏代谢，对肝药酶无明显影响。代谢产物主要经肾脏排泄。肝、肾功能不全者t1/2延长。,【作用与用途】对浅部真菌有杀菌作用，抗皮肤真菌活性比酮康唑高2030倍。可外用也可口服。【不良反应】主要为恶心、胃痛等胃肠刺激症状和过敏性皮肤刺激症状，偶见肝、胆疾病，味觉丧失，粒细胞减少，肾功能障碍等，较轻且为可逆性，停药后6月内大多恢复。,（二）灰黄霉素口服抗浅表真菌抗生素，其结构与鸟苷酸相似，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，而干扰真菌DNA合成，以抑制其生长，还能干扰真菌微管蛋白聚合成微管，抑制真菌有丝分裂。,