药理学抗病毒药和抗真菌药.ppt

1、近年来，随着抗 AIDS药研究的进展，抗病毒药取得了长足的进展。 对病毒感染的治疗包括：抗病毒的化学治疗(抑制病毒复制的抗病毒药)、生物治疗（干扰素的应用）和免疫治疗(增强机体免疫功能、或免疫调节药)三方面。,三种疗法的联合应用，能使药物作用于病毒复制的不同部位，在抗病毒效应上产生协同作用、延缓或避免耐药性的产生，使疗效得到提高。,病毒繁殖过程（一）病毒的繁殖过程（见图注解）,（二）抗病毒药的作用机制 1.阻断病毒与宿主细胞受体的结合，如：免疫球蛋白等。2.阻止病毒穿入细胞或脱壳，如：盐酸金刚烷胺，金刚乙胺等。3.抑制病毒的生物合成，如：利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷等。4.产生增强宿主抗病能力

2、的效应蛋白，如：干扰素等。,一、抗艾滋病药抗艾滋病病毒药物分为HIV逆转录酶抑制剂（包括核苷类和非核苷类）和HIV蛋白酶抑制剂两大类。1）HIV逆转录酶抑制剂：包括拉米夫定（Lamivudine）、喷昔洛韦（penciclovir，PCV）、更昔洛韦（ganciclovir,GCV）、伐更昔洛韦（valganciclovi）、泛昔洛韦,（famciclovir，FCV）、地拉韦定（dela-virdine，DLV）、 奈韦拉平（nevirapine NVP）等。 2）HIV蛋白酶抑制剂：是目前联合用药治疗艾滋病的主要药物。它们包括沙奎那韦（saquinavir） 、 茚地那韦 （indinav

3、ir ,IDV） 、利托那韦 （ritonavir，RTV）、奈非那韦 （nelfinavir，NFV）等。,齐多夫定 zidovudine，AZT为胸腺嘧啶核苷衍生物，1987年美国FDA批准上市的第一个抗HIV感染药。【药理作用】它进入细胞后被胸腺嘧啶核苷激酶逐步磷酸化，生成单磷酸、二磷酸及三磷酸AZT，后者竞争性地抑制RNA 逆转录酶，并能插入到病毒DNA链中而抑制DNA 链的延长。,由于AZT三磷酸对HIV 逆转录酶的亲和力比对DNA聚合酶大100倍，故具有一定的选择性。【临床应用】为治疗艾滋病的首选药，与其它核苷类和非核苷类HIV逆转录酶抑制剂合用可获较好疗效。,【不良反应】 主要为

4、骨髓抑制，表现为贫血、白细胞减少等，发生率与剂量和疗程有关。用药期间应定期检查血象。其它，如喉痛、无力、发热、头痛、恶心、呕吐、皮疹、失眠、肝功能异常及味觉改变等。大剂量应用可抑制中枢神经系统，应谨慎使用。其他抗艾滋病药,二、其他抗病毒药 利巴韦林（Riavirin）又名三氮唑核苷、病毒唑。【药理作用】广谱抗病毒药。抑制病毒核酸的合成，对多种病毒包括DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用。抗RNA病毒作用较强。对甲型，乙型流感病毒最敏感；对呼吸道合胞病毒，副流感病毒，麻疹病毒，拉萨,热病毒，甲型和丙型肝炎病毒（HAV、HCV）等均有抑制作用。【临床应用】用于合胞病毒性肺炎、腺病毒肺炎；甲型、乙型流

5、感、副流感病毒感染；出血热；皮肤单纯疱病毒感染、麻疹及上呼吸道病毒,感染；流行性结膜炎；甲型及丙型肝炎等，治疗丙肝时常与干扰素合用。【不良反应】 胃部不适，腹泻和便秘等胃肠道反应；血清胆红素升高；偶见皮疹、眩晕，头痛等。大剂量可引起贫血及网织红细胞增多。,金刚烷胺,主要作用于病毒复制早期，阻止A型流感病毒进入宿主细胞，干扰宿主细胞中A型流感病毒RNA脱壳和病毒核酸到宿主胞浆的转移而发挥作用。主要用于防治A型流感病毒的感染。,干扰素（Interferons，IFN）是最早通过基因克隆技术获得的、具有双向调节免疫功能的蛋白质。是最早用于临床的细胞因子。具有抗病毒、肿瘤作用。可分 IFN（白细胞干扰

6、素）、IFN（成纤维细胞干扰素）、IFN（免疫干扰素）三种。临床应用的是人IFN，又分天然IFN（nIFN）和重组IFN（rIFN）。,【药理作用】 干扰素诱导细胞产生称为 “抗病毒蛋白”的效应蛋白。这些效应蛋白主要包括:蛋白激酶、2,5-寡聚腺苷合成酶、2,5磷酸二酯酶和核糖核酸酶L。这些酶，分别使病毒的mRNA降解、抑制多肽链的起始阶段和多肽的延伸而发挥抗病毒作用。干扰素还能增强杀伤细胞(NK)、T细胞的抗病毒活性，激活与增强巨噬细胞的吞噬活力而调节免疫功能。,第二节 抗真菌药真菌感染可分为浅表和深部两类感染。浅表感染常由表皮癣菌、小孢子菌和毛癣菌等引起，主要侵犯皮肤、指甲等部位，发病率高

7、。治疗药有局部应用的咪康唑克霉唑等以及灰黄霉素和制霉菌素等。,深部感染常由新型隐球菌、白色念珠菌等引起，主要侵犯内脏器官和组织，发病率低但死亡率高。常用治疗药有两性霉素B及三唑类（氟康唑）等。近年来，由于广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制药等的广泛应用或滥用，致使真药感染性疾病出现明显上升的趋势。,一、抗真菌药的分类：按来源及化学分类1.抗生素类 常用品种有：两性霉素、灰黄霉素、制霉菌素2.合成药2.1 唑类（azoles) 咪唑类 酮康唑、克霉唑和咪康唑等；三唑类 氟康唑、伊曲康唑等。2.2 烯丙胺类 特比萘芬等2.3 其他类 5-氟胞嘧啶,二、常用抗真菌药（一）抗生素类两性霉素 B (amph

8、otericin B)【药理作用及临床应用】 多稀类抗深部真菌药，对新型隐球菌、色念珠菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌有强大的抑制，甚至出现杀菌作用。【作用机制】 与真菌细胞膜的麦角固醇结合，增加膜的通透性，致使胞内重要物质的外漏。 细菌细胞膜不含固醇类物质，故本品无抗菌作用。,【临床应用】与各种敏感菌所致的全身性深部感染，真菌性脑炎，因不易透过血脑脊液屏障，需加用小剂量鞘内注射，疗效会更好。【不良反应】 静脉滴注初期或数小时后，常出现寒战、高热、头痛、恶心、呕吐等。其肾毒性呈剂量依赖性，约80%患者出现氮质血症。 与氨基甙、呋噻咪、环孢素等合用可加重肾毒性。,预防及注意：滴注前常规给予解热镇痛药、

9、抗组胺药。静脉滴注应新鲜配制并加入氢化可地松；定期做肝肾功能、血钾、血及尿常规检查等。,灰黄霉素（griseofulvin）【抗菌作用及临床应用】抗浅表真菌药，对各种皮肤癣菌有较强的抑制作用，包括表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属。但对深部真菌和细菌无效。【作用机制】竞争性抑制鸟嘌呤进入真菌的DNA分子中，干扰核酸合成，抑制生长。主要用于头癣、体癣、股癣、甲癣等。,【体内过程】口服吸收，吸收量与药物颗粒大小有关，极微粒（纳米）吸收较完全。可渗入和贮存在皮肤、毛发指甲的角质层，发挥作用。皮下脂肪、皮肤、毛发等组织的浓度较高。【不良反应】 常见恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少。,（二）唑类抗真菌药

10、1）咪唑类（imidazoles）咪唑类为人工合成的抗真菌药。他们的抗真菌作用与两性霉素 B相似。常用药有克霉唑 （ clotrimazole ），咪康唑(miconazole)，酮康唑（ ketoconnazole）。,2）三唑类（tri azoles)常用药有氟康唑（fluconazole）和伊曲康唑（itraconzole）。共同特点：作用机制相同；化学性质较稳定，可制成片剂、甚至水针剂，使用方便；毒副作用相对较小。【作用机制】 选择性地抑制真菌细胞色素P-450依赖性14- -去甲基酶，使14- -甲基固醇蓄积，,致使细胞麦角固醇不能合成，膜通透性改变，胞内重要物质丢失而死亡。【体内过

11、程】克霉唑 、咪康唑吸收差，主要局部用于表浅感染 ；而酮康唑、氟康唑（三唑类）口服吸收好，（或注射咪康唑），主要用于全身性感染等。该类药物中的多数主要在肝中代谢，随胆汁排泄。 少数如氟康唑（63%）经肾排泄，肾功能不良时应调整剂量。,【各药简介】 （一）咪唑类克霉唑（clotrimazole） 仅局部用于治疗浅表真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。咪康唑 （miconazole） 静脉给药用于治疗多种深部真菌病，尤其适用于对两性霉素 B 难以耐受的病人。局部用于治疗皮肤粘膜的真菌感染。,酮康唑（ ketoconnazole ） 广谱抗真菌药，因吸收后可渗透至皮肤的角质层，常口服用于治疗多种浅表性真菌感染。效果相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B。,（二）三唑类（tri azoles)氟康唑（fluconazole）【特点】广谱、高效、低毒的抗真菌药。对念珠菌作用突出。皮肤、尿中浓度是血药浓度的10倍，脑脊液中药物浓度为血药浓度的5090%，炎症时更高，可达有效水平。【应用】口服或注射用于治疗：念珠菌病； 隐球菌脑膜炎病。其他流行性及种深部真菌感染。,伊曲康唑（itraconzole）选择性地抑制真菌麦角固醇合成，杀菌作用强，病人耐受好。【应用】 用于治疗表浅及深部真菌感染。,