儿童癫痫药物管理 .ppt

1、http:/,内容,作用机制掌握药代动力学提高治疗疗效如何选药？癫痫治疗中的一些特殊考虑副作用,http:/,化学结构分类,巴比妥类：苯巴比妥、去氧巴比妥、甲基巴比妥等；乙丙酰脲类：苯妥英钠、甲妥英、乙妥英等。其中苯妥英钠是代表；双链脂肪酸类：丙戊酸钠、丙戊酸镁、癫痫安等；琥珀酰亚胺类：乙琥胺、甲琥胺等。主要用于失神发作，对其他类型癫痫效果较差。苯二氮类：地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氯劳拉西泮等。氯硝西泮主要用于婴儿痉挛症、肌阵挛发作、失张力发作、不典型失神发作的辅助治疗。 亚氨基苷类：卡马西平、奥卡西平； 磺胺类：乙酰唑胺、唑尼沙胺等。新型抗癫痫药物：奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、,http:/

2、,ILAE Approved Abbreviations (or as used by the manufacturer),Acetazolamide AZMBenzodiazepine BZDCarbamazepine CBZ Clonazepam CZPClorazepate CLZDiazepam DZPEthosuximide ESMEzogabine EZGFelbamate FBMGabapentin GBPLacosamide LCMLamotrogine LTGLevetiracetam LEVLorazepam LZP,Methylphenobarbital MPBMeths

3、uximide MSMMidazolam MDLOxcarbazepine OXCPentobarbital PTBPhenobarbital PBPhenytoin PHTPregabalin PGBPrimidone PRMTigabine TGBTopiramate TPMVigabatrin VGBZonisamide ZNS,http:/,作用机制,http:/,其他机制,http:/,作用机制,失神发作丘脑的起搏点T-type Ca Channel药物：ESM、VPA / PHT,http:/,药代动力学,概念药代动力学药效学药代动力学参数,http:/,药物代谢动力学,临床药物代

4、谢动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程随时间而变化的规律性是临床医生用以指导合理用药，计算与预测最佳给药方案(剂量、途径、频度)的理论基础,http:/,药代动力学主要参数,Absorption: bioavailability most AEDs have high close to 100% absorption except GBP (60%), CBZ (75-85%), CZP (80%). Food does not reduce absorption as a ruleTmax, Cmax: Time and Peak concentration, often e

5、xplains timing and occurrence of peak dose side effectsDistribution: relates to lipid solubility, compartments, redistributionVd (volume of distribution): loading dose=KgVd(Cd-Co)：VPA load=100.25L/Kg80=200mgProtein Binding: determines ratio of free/total drugClearance: Clearance (L/kg/d) = Dose (mg/

6、kg/d) /Steady State Concentration (mg/L)T : time for 50% reduction in drug concentration,http:/,从药代动力学观点看，理想的抗癫痫应具有以下特点,线性药代动力学，剂量与血药浓度呈比例变化口服吸收迅速完全具有高的生物利用度，血浆蛋白结合率低或不结合不诱导肝微粒体酶半衰期长，每日服药次数少呈单室模型分布，可快速进入脑内发挥药效很少和其它药物有相互作用,http:/,传统抗癫痫药的药代动力学,http:/,抗癫痫药物的发展,http:/,新AEDs的药代动力学参数,http:/,抗癫痫药物的相互作用,药代动

7、力学相互作用: 一种药物干扰了另一种药物的体内过程（包括吸收、分布、代谢和排泄），改变了作用部位的药浓度药效学相互作用: 两种药物具有相似或相反的药理作用机制，而药物或/和其代谢产物的血浆浓度没有改变，如CPZ+VPA, CBZ+VPA, VPA+LTG可使药效增强,http:/,抗癫痫药的药代动力学相互作用,http:/,PB,http:/,Carbamazepine,Absorption: 75-85%, lower with slow release formulationsTmax= 4-8 h, Vd= 0.8 2L/kg, Protein binding= 75%Eliminati

8、on T: 6-15 h, hepatic 100%Hepatic metabolism: 3A4, 2C8, 1A2, UGT, autoinductionInteractions: multiple, broad spectrum inducerHemodialysis: small effectIdiosyncratic allergies: rash, hepatitis, aplastic anemiaLong term side effects: hyponatremia, neutropenia, osteoporosisTeratogenicity: average, 3% i

9、n monotherapy.,http:/,抗癫痫药物浓度监测,测定血中药物浓度并利用药代动力学原理和参数，使给药方案个体化，以提高疗效，预防药物中毒促使医生主动从药代动力学的观点来制定和调整用药方案，使癫痫治疗个体化、合理化，减少了选药、改量、换药及停药的盲目性，降低了药物毒副作用，提高疗效有些原来经治无效的癫痫患者并非对所用药物不敏感，而是其血药浓度不适当,http:/,AEDs血药浓度监测时机,i.v.负荷量后 ( can check Vd calculation)达到目标剂量服任何剂量PHT时都应该监测血浓度服用CBZ3-4周后症状控制后，为了了解药物基线水平复发解释的反复发作服药过程

10、中出现毒性不良反应有潜在的药物-药物相互作用伴有肝、肾疾病、低蛋白血症，正在透析患儿,http:/,如何选药？,http:/,抗癫痫药物的选择,总原则,癫痫发作和癫痫综合征进行正确分类是合理选药的基础。,http:/,Comparison of Recommendations for theTreatment of Pediatric Epilepsy,http:/,丙戊酸钠-2007年欧洲专家共识推荐为各类儿童癫痫一线用药,http:/,丙戊酸钠指南推荐的儿童癫痫一线用药,Wheless JW,Clarke DF,Arzimanoglou A,et al. Epileptic Disord.

11、 2007;9(4): 353-412,http:/,癫痫治疗中的一些特殊考虑,http:/,对单次发作的治疗考虑,定义：无促因（unprovoked）的单一的1次发作、24小之内的多次发作、单次的癫痫连续状态均属于单次发作范畴是否为真正的单次发作：必须详细的询问病史，除强直阵挛发作之外是否还有别的发作形式评估首次发作的再发风险,http:/,癫痫患儿复发的风险,再发率-Meta-Analysis by Berg, Shinnar 一般40-50%（第2次发作后的再发率为80%；3次发作可作为癫痫病程加速进展的一个早期标志性时机）无任何危险因素者20%有全部危险因素者（部分性发作、EEG有痫样

12、放电和发病前存在神经系统异常）80% 再发的时间？70%在首次发作后6个月内77%在首次发作1年内90%在首次发作2年内,http:/,不同治疗时机对癫痫复发和预后的影响,癫痫初次发作后立即开始AEDs治疗可降低其早期复发风险Italian FIRST study ：2年累计复发率为25 ，延后治疗组为51 ，其复发的风险是立即治疗组的2.8倍UK MESS study ：立即治疗组治疗后到第1-2次再发作时间以及到第1次强直-阵挛发作时间均长于延后治疗组（32%/39%）Wiebe等Meta分析显示，初发后即刻治疗可使复发率平均减少34对预后的影响FIRST研究显示（ 3年随访）：立即治疗组

13、无发作率分别为87 和68 ，延后治疗组分别为83 和60MESS研究（5年随访），立即治疗组76的患者、延后治疗组77的患者在第35年中无癫痫发作“对单次发作或早期发作不频繁的癫痫患者，即刻治疗可降低短期(12年)复发率，但不影响远期预后”,http:/,癫痫患者初次治疗时机的选择,复发风险的评分标准,http:/,癫痫患者初次治疗时机的选择,初次非诱发性痫样发作，一般不推荐使用AEDs治疗 ：再发风险率低、与家长沟通良好考虑治疗的（特别是2种以下危险因素 ）:既往有诱发性痫样发作（如热性惊厥、脑损伤） 起病年龄晚、用药后有利于患儿生活、学习部分性发作、多种发作形式有明确的病因（包括影像学异

14、常、神经功能缺损等）EEG异常（特别是局灶性异常癫痫波）,http:/,女性癫痫患者需关注的特殊安全问题,http:/,Treatment of Pediatric Epilepsy:Expert Opinion, 2005,http:/,月经与癫痫,约25%的女性患者首次癫痫发作见于月经初潮期初潮期前即有癫痫的女性患者,约有2/3在初潮期发作频率增加、症状加重,或出现新的发作形式癫痫发作仅出现于经期或前后的癫痫发作称为经期性癫痫,http:/,经期性癫痫的对策,调整AEDs，按不同发作类型选择适合的药物经前期及行经期宜适当增加AEDs的剂量激素控制：应用低剂量雌激素/高剂量孕激素避孕药，采用

15、口服、栓剂或其他途径补充孕激素使用苯二氮卓类及乙酰唑胺等药物,http:/,急诊室癫痫,急诊癫痫患儿多为不能确定其发作类型，且常常需要医生进行快速处理。因此，要求是广谱、使用方便、剂量滴定快的药物。AAN共识中，以丙戊酸与左乙拉西坦作为一线用药。,http:/,控制癫痫发作发作的同时，需密切关注药物引起的不良反应,终止癫痫发作，同时应避免或最大限度地减轻不良反应，尽可能使患者获得理想的远期预后和最佳的生活质量,抗癫痫治疗的主要目标,Epilepsia, 2005, 46:470-472.,要选择耐受性最好，潜在危害最小的抗AED药物,Neurology. 2004;62:1252.,http:

16、/,Adverse Antiepileptic Drug Effects from Perucca et al, Neurology 2009,http:/,与剂量相关的CNS 不良反应,镇静(all AEDs, but uncommon with LTG, FBM)头晕、共济失调 (PHT, CBZ, LCM,LTG)可逆性脑病 (VPA, VPA+PB* (dramatic stupor), CBZ)Parkinsonian (VPA)耳聋 (VPA)震颤 (VPA, LTG, PGB)感觉异常 (AZM, TPM, ZNS)复视, 视物模糊 (CBZ, OXC, LTG, LCM)认知障

17、碍 (PB, VPA, TPM, ZNS)负性情绪和行为改变 (ESM,LEV,PB, TPM, ZNS)嗜睡(PB, LEV, ZNS, VPA and others)失眠 (LTG, FBM),http:/,与剂量相关的其他系统、代谢不良反应,食欲增加，体重增长（CBZ、VPA）白细胞减少 (CBZ, OXC) 血小板减少(VPA)低钠血症 (CBZ, OXC)厌食, 体重下降 (FBM, TPM, ZNS)无汗症/中暑 (TPM, ZNS)多囊卵巢综合征 (VPA),http:/,与剂量相关的其他系统、代谢不良反应,Mild to moderate laboratory changes,

18、 sometimes clinically significantCan often be watched, or lessened by dose reduction低钠血症 (CBZ, OXC) Hyperchloremic acidosis (AZM, TPM, ZNS) Increase in ALT, AST, GT (many hepatically metabolized AEDs) 白细胞减少 (CBZ, OXC) 血小板减少(VPA),http:/,抗癫痫药高敏综合征,http:/,AEDs慢性不良反应,骨质疏松: enzyme inducers (PHT, PB, CBZ, OXC,VPA + ?other non-enzyme inducing drugs)软组织改变:牙龈增生 (PHT) Dupuytrens, capsulitis (PB, PRM) 秃头症 (VPA, ?LEV)周围神经病 (PHT)小脑综合征 (PHT)多囊卵巢综合征(VPA)肾结石 (AZM, TPM, ZNS),