氯吡格雷片(泰嘉 75mg)说明书.doc

1、硫酸氢氯吡格雷片说明书【药品名称】通用名称：硫酸氢氯吡格雷片商品名称：硫酸氢氯吡格雷片(泰嘉)英文名称：Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets拼音全码：LiuSuanQingLvBiGeLeiPian(TaiJia) 【主要成份】硫酸氯吡格雷。其化学名为：甲基（+）-S- 邻氯苯基-6,7-二氢噻吩3,2-c吡啶-5（ 4H）-乙酸酯硫酸氢盐。【成 份】分子式：C 16H16ClNO2SH2SO4 分子量：419.90 【性 状】本品为白色或类白色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件：心肌梗死患者（从几天到

2、小于 35 天），缺血性卒中患者（从 7 天到小于 6 个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。急性冠脉综合征的患者-非 ST 段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。-用于 ST 段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。【规格】75mg7s（按 C16H16ClNO2S 计）【用法用量】成人和老年人：通常推荐成人 75mg 一日一次口服给药，但根据年龄、体重、症状可 50mg 一日一次口服给药，与或不与食物同服。对于急性冠脉综合征的患者：-非 ST 段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或

3、非 Q 波心肌梗死），应以单次负荷量氯吡格雷 300mg 开始，然后以 75mg 每日一次连续服药（合用阿司匹林 75325mg/日）。由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过 100mg。最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支持用药 12 个月，用药 3 个月后表现出最大效果。-ST 段抬高性急性心肌梗死：应以单次负荷量氯吡格雷 300mg 开始，然后以75mg 每日一次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过 75 岁的患者，不使用氯吡格雷负荷量。在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药 4 周。目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过 4

4、 周的获益进行确证。 儿童和未成年人尚无在儿童中使用的经验。【不良反应】临床研究经验：已在 4,2000 多例患者中对氯吡格雷的安全性进行了评价，其中 9000 例患者治疗不少于 1 年。包括了在 CAPRIE、CURE、CLARITY 和 COMMIT 研究中观察到的临床相关不良反应数据。在 CAPRIE 研究中，与阿司匹林 325mg/日相比，氯吡格雷 75mg/日的耐受性较好。在该研究中，氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林相似，与年龄、性别及种族无关。从国外临床研究中，发生率0.1%的不良反应，所有严重的及与该药物相关的不良反应在下面按照世界卫生组织分类列出。不良反应的发生频率定义为： 常见

5、(1/100，1/1000，1/10000，1/1000) 。在每个频率分组中，不良反应按照其严重程度递减排序。中枢和外周神经系统异常： -不常见：头痛、头昏和感觉异常。-罕见：眩晕。胃肠道系统异常：-常见：腹泻、腹痛和消化不良。-不常见：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、呕吐、恶心、便秘、胃肠胀气。血小板、出血和凝血异常：-不常见：出血时间延长和血小板减少。皮肤和附属器异常： -不常见：皮疹和瘙痒。白细胞和 RES(网状内皮系统)异常：-不常见：白细胞减少、嗜中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞增多。上市后经验：上市后报告中：出血为最常见的反应，并且报告最多的是发生在治疗开始的第一个月内。出血：报道有些出

6、血患者伴有致死性后果(特别是颅内、胃肠道和腹膜后出血)；严重皮肤出血(紫癜) 、肌肉-骨骼出血( 关节积血、血肿)、眼睛出血(结膜、眼内、视网膜)、鼻出血、呼吸道出血(咯血、肺出血)、血尿和手术伤口出血均已有报道；已有患者服用氯吡格雷+阿司匹林，或氯吡格雷+阿司匹林+ 肝素引起严重出血的报道。 上市报告中已有以下不良反应被报道。“非常罕见”指发生率1/10000。在每个频率分组中，不良反应按照其严重程度递减排序。 血液和淋巴系统异常： -非常罕见：血栓性血小板减少性紫癜(TTP)(1/200000)、严重的血小板减少症(血小板计数3010 9 /L)、粒细胞减少、粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血/

7、 全血细胞减少症和贫血。免疫系统异常：-非常罕见：过敏反应，血清病。 精神异常：-非常罕见：意识混乱、幻觉神经系统异常：-非常罕见：味觉紊乱血管异常：-非常罕见：脉管炎、低血压。呼吸、胸、纵膈异常：-非常罕见：支气管痉挛、间质性肺炎。 胃肠道异常：-非常罕见：胰腺炎、结肠炎(包括溃疡性或淋巴细胞性结肠炎)、口腔炎。肝胆异常：-非常罕见：急性肝衰竭、肝炎。皮肤和皮下组织异常： -非常罕见：血管(神经性) 水肿、发泡性皮炎(多形性红斑 )，红斑疹，荨麻疹，湿疹，扁平苔癣。骨骼肌、结缔组织和骨异常：-非常罕见：关节疼痛、关节炎、肌痛。肾和尿道异常：-非常罕见：肾小球肾炎。一般情况：-非常罕见：发热。

8、实验室检查：-非常罕见；肝功能试验异常，血肌酐水平增高。【禁 忌】1.对本品活性物质或任一成份过敏。 2.严重的肝脏损害。 3.活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血。4.哺乳。 【注意事项】由于出血和血液学不良反应的危险性，在治疗过程中一旦出现出血的临床症状，就应立即考虑进行血细胞计数和/或其它适当的检查。与其它抗血小板药物一样，因创伤、外科手术或其它病理状态使出血危险性增加的病人和接受阿司匹林、非甾体抗炎药、肝素、血小板糖蛋白b/a(GPb/ a) 拮抗剂或溶栓药物治疗的病人应慎用氯吡格雷。病人应密切随访，注意出血包括隐性出血的任何体征，特别是在治疗的最初几周和/或心脏介入治疗、外科手术

9、之后。因可能使出血加重，不推荐氯吡格雷与华法林合用。在需要进行择期手术的患者，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前停用氯吡格雷 7 天以上。氯吡格雷延长出血时间，患有出血性疾病(特别是胃肠、眼内疾病)的患者慎用。 应告诉患者，当他们服用氯吡格雷(单用或与阿司匹林合用)时止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况(部位和出血时间)。在安排任何手术前和服用任何新药前，病人应告知医生，他们正在服用氯吡格雷。 应用氯吡格雷后极少出现血栓性血小板减少性紫癫(TTP)，有时在用药后短时间内出现。其特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血，伴有神经学表现、肾功能损害或发热。TTP 可能威胁病人的生命

10、，需要立即采取血浆置换等紧急治疗。因缺乏有关研究数据，急性缺血性卒中(短于 7 天)患者不推荐使用氯吡格雷。肾功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限，所以，这些患者应慎用氯吡格雷。对于可能有出血倾向的中度肝脏疾病患者，由于对这类病人使用氯吡格雷的经验有限，因此应慎用氯吡格雷。患有罕见的遗传性疾病半乳糖不耐症，Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用此药。服用氯吡格雷后，未见对驾驶或机械操作产生影响。 【孕妇及哺乳期妇女用药】怀孕期因尚无妊娠期服用氯吡格雷的临床资料，谨慎起见，应避免给怀孕期妇女使用波立维。动物实验无直接或间接的证据表明氯吡格雷对怀孕，胚胎/胎儿的发育，分娩或出生

11、后成长存在有害作用。哺乳期对大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄，但不清楚本药是否从人的乳汁中排泄。【儿童用药】尚无在儿童中使用的经验。【老年用药】参见【用法用量】。【药物相互作用】华法林：因能增加出血强度，不提倡波立维与华法林合用(见注意事项)。糖蛋白b/a 拮抗剂：在创伤、外科手术或其它有出血倾向并使用糖蛋白b/a 拮抗剂的病人，慎用硫酸氢氯吡格雷片（见注意事项）。 乙酰水杨酸（阿司匹林）：阿司匹林不改变氯吡格雷对由 ADP 诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷与阿司匹林之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，

12、两药合用时应注意观察。然而，已有氯吡格雷与阿司匹林联用一年以上者。肝素：在健康志愿者进行的研究显示，氯吡格雷不改变肝素对凝血的作用，不必改变肝素的剂量。合用肝素不影响氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷与肝素之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察。 溶栓药物：在急性心肌梗死的病人中，对氯吡格雷与纤维蛋白特异性或非特异性的溶栓剂和肝素联合用药的安全性进行了评价。临床出血的发生率与溶栓剂、肝素和阿司匹林联合用药者相似。非甾体抗炎剂（NSAIDs）：在健康志愿者进行的临床试验中，氯吡格雷与萘普生合用使胃肠道隐性出血增加。由于缺少氯吡格雷与其他非甾体抗炎药相互作用

13、的研究，所以，是否同所有非甾体抗炎药合用均会增加胃肠道出血的危险性事件尚不清楚。因此，非甾体抗炎药包括 Cox-2 抑制剂和氯吡格雷合用时应小心。其他联合治疗：氯吡格雷与阿替洛尔、硝苯地平单药或同时合用时，未出现有临床意义的药效学相互作用。此外，氯吡格雷和苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用对氯吡格雷的药效学活性无显著影响。 氯吡格雷不改变地高辛或茶碱的药代动力学。制酸剂不改变氯吡格雷的吸收程度。 用人肝微粒体进行的研究表明，氯吡格雷的羧酸代谢物可抑制细胞色素P450（2C9）的活性，这可能导致诸如苯妥英、甲苯磺丁脲、非甾体抗炎药等通过细胞色素 P450（2C9）代谢的药物的血浆药物浓度增加。CAP

14、RIE 研究资料表明苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地与氯吡格雷合用。 除上述明确的药物相互作用信息外，对动脉粥样硬化血栓形成疾病患者常用药物与氯吡格雷的相互作用进行了研究。然而，在临床试验中，患者在服用氯吡格雷的同时接受多种伴随药物，包括利尿药、 阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂、降脂药、冠状血管扩张剂、抗糖尿病药物（包括胰岛素）、抗癫痫药、激素替代治疗和 CPb/a 受体拮抗剂，未发现有临床意义的不良相互作用。【药物过量】氯吡格雷的过量使用可能会引起出血时间的延长以及出血并发症。如果发现出血应该进行适当的处理。 尚未发现针对氯吡格雷药理活性的解毒剂。如果需要迅速纠正延长的出血时间，输注血小板可逆转氯吡格

15、雷的作用。【药理毒理】药效学特性： 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的 ADP 介导的糖蛋白 GPb/a 复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放 ADP 引起的血小板聚集。氯吡格雷对血小板ADP 受体的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。氯吡格雷 75 mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在 37 天达到稳态。在稳态时，每天服用氯吡

16、格雷 75 mg 的平均抑制水平为 40%60%,一般在中止治疗后 5 天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 毒理学研究： 在大鼠和狒狒进行的临床前研究中，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用 75 mg/天氯吡格雷获得暴露量的 25 倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。大鼠和狒狒服用非常高剂量氯吡格雷，对胃耐受性有影响（胃炎，胃溃疡和/或呕吐）。以每天高达 77 mg/kg 的剂量，小鼠服用 78 周，大鼠服用 104 周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量（每天 75 mg）大 25 倍。经过

17、一系列体内和体外试验证实氯吡格雷无基因毒性作用。 氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响，对大鼠和兔子均无致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼仔的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和或其代谢物从乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接或间接作用。 【药代动力学】 多次口服氯吡格雷 75mg 以后，氯吡格雷吸收迅速。母体化合物的血浆浓度很低，一般在用药 2 小时后低于定量限（0.00025 mg/L）。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算，至少有 50%的药物被吸收。 氯吡格雷主要由肝脏代谢。血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物，其对血小板聚集也无影响，占血浆中药物相关化合物的 85%。多次口

18、服氯吡格雷 75 mg 以后，血药浓度约在 1 小时后达峰（约为 3 mg/l）。 氯吡格雷是一种前体药。氯吡格雷经氧化生成 2-氧基-氯吡格雷，继之水解水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由细胞色素 P450 同功酶2B6 和 3A4 调节，1A1、1A2 和 2C19 也有一定的调节作用。体外已经分离出这种活性硫醇代谢物显示它可迅速、不可逆地与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。但在血浆中未检测到此种代谢物。 在 50-150 mg 范围内，氯吡格雷的主要循环代谢物的药代动力学为线性（血浆浓度与剂量成正比）。 体外试验显示，氯吡格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白呈可逆性结合（

19、分别为 98%和 94%），在很广的浓度范围内为非饱和状态。 人体口服 14C 标记的氯吡格雷以后，在 5 天内约 50%由尿液排出，约 46%由粪便排出，一次和重复给药后，血浆中主要循环代谢产物的消除半衰期为 8 小时。氯吡格雷 75 mg 每日一次，重复给药后，严重肾损害病人（肌酐清除率 5-15 ml/min）的主要循环代谢物的血浆浓度低于中度肾损害的病人（肌酐清除率 30-60 ml/min）和健康志愿者。与健康受试者相比，尽管对 ADP 诱导的血小板聚集的 14 抑制较低（25%），但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷 75 mg 的健康志愿者相同。而且，所有病人的临床耐受性良好。 健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh classA 或 B）病人单剂量、多剂量服用氯吡格雷，对氯吡格雷药效学及药代动力学进行评价。结果表明，氯吡格雷75mg 每天一次连续给药 10 天，安全、耐受性好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍。然而，肝硬化组和健康志愿者组间血中主【贮 藏】避光，密封，在干燥处保存。【包 装】双铝包装，7 片/板，1 板/盒。【有 效 期】24 月【批准文号】国药准字 H20120035【生产企业】深圳信立泰药业股份有限公司