1、第七章,发育与疾病中的表观遗传学：原理与技术 讲演：杨正凤,DNA甲基化机制,在甲基转移酶（DMNT）的催化下，DNA的CG两个核苷酸中的胞嘧啶（Cytosine）被选择性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5-mC），这常见于基因的5-CG-3序列,DNA甲基化主要形成5-mC和少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7-甲基鸟嘌呤（7-mG）,CpG岛：有被甲基化的潜力的CpG富含的区域。当它处于未甲基化状态时，基因会在转录激活因子存在的情况下进行转录 ；而当它处于甲基化状态时，基因则不能进行转录活动。提问：正常成熟细胞中的基因组是否处于甲基化状态？,DNA methylation是唯一发生在哺乳
2、动物细胞内DNA 合成后的修饰作用,是调节基因表达的机理之一。 DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。 DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。,DNA甲基化的机制类型,DNA甲基化反应分为2种类型：一、从头甲基化：2条链均未甲基化的DNA被 甲基化。二、保留甲基化：双链DNA的其中1条链已存在甲基化，另1条未甲基化的链被甲基化。,DNA 去甲基化,1) 被动途径: 由于核因子N F 粘附甲基化的DNA , 使粘附点附近的DNA不能被完全甲基化, 从而阻断DNM T1 的作用。2) 主动途径:
3、 是由去甲基酶的作用, 将甲基基团移去的过程。,基因印记是非孟德尔遗传现象，它指在配子或合子的发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达方式，又称遗传印记或配子印记。它是一种伴有基因组改变的非孟德尔遗传形式，可遗传给子代细胞，但并不包括DNA序列的改变。例如：胰岛素样生长因子2基因（insulin-like growth factor 2, IGF2）只表达源自父亲的等位基因，母源等位基因被抑制。相反的例子，胰岛素样生长因子2受体基因（insulin-like growth factor 2 receptor, IG
4、F2R）为源自父亲的等位基因不表达，只表达母源等位基因。,二 组蛋白的乙酰化修饰,组蛋白乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶 （histone acetylases, HATs） 和组蛋白去乙酰化酶（ Histone deacetylases, HDACs） 催化完成,HATs 通过在组蛋白赖氨酸残基乙酰化,激活基因转录,而HDACs 使组蛋白去乙酰化,抑制基因转录.组蛋白乙酰化和去乙酰化与基因的表达调控密切相关,HATs和HDACs之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达;组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生密切相关.最近有研究发现,肿瘤细胞的组蛋白大部分呈低乙酰化状态.组蛋白乙酰化修饰对基因表达调控
5、及其在肿瘤发生发展中的作用具有重要意义.,三 microRNA,2019年7月18日,30,三、染色质重塑,重塑因子调节基因表达机制的假设有两种: 机制1：一个转录因子独立地与核小体DNA 结合(DNA可以是核小体或核小体之间的), 然后, 这个转录因子再结合一个重塑因子, 导致附近核小体结构发生稳定性的变化, 又导致其他转录因子的结合, 这是一个串联反应的过程; （重建）机制2：由重塑因子首先独立地与核小体结合, 不改变其结构, 但使其松动并发生滑动, 这将导 致转录因子的结合, 从而使新形成的无核小体的区域稳定。 （滑动）,染色质重塑因子与核小体的相互作用,2019年7月18日,34,三、染色质重塑,ATP依赖的染色质重构机制,操作过程,
