抗组胺类抗过敏药.doc

1、抗过敏药物 一、非索非那丁(Fexofenadine) 二、左旋西替利嗪（levocetirizine） 三、地氯雷他定（Desloratadine ） 四、西替利嗪(Cetirizine) 五、氮卓斯丁(Azelastine) 抗组胺类抗过敏药物分为第一代抗组胺药物、第二代抗组胺药物和第三代抗组胺药物。 第一代抗组胺药：苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表的第一代抗组胺药物因具有较强的中枢神经抑制作用而逐渐被无镇静作用或镇静作用轻微的第二代抗组胺药物所取代。 而部分第二代抗组胺药物由于发现有较明显的心脏毒性而逐渐减少使用（如特非那丁、阿司米唑等） 。 非索非那丁、左旋西替利嗪等第三代抗组胺药物已

2、经问世。 目前在世界范围内进入临床使用的第二代抗组胺类抗过敏药物已达 20 余种，而第三代仅仅数种。第二代和第三代抗组胺药物中的大多数可兼用于过敏性哮喘的防治。我国目前常用氯雷他定和西替利嗪，加上 1999 年上市的非索非那丁和 2002 年上市左旋西前临床使用的抗过敏药仅有 10余种，主要为第二代抗组胺药物。由替利嗪的临床疗效与上述两种药物相似，而安全性更大，副作用更少，所以氯雷他定和西替利嗪的应用逐年减少。 而非索非那丁和左旋西替利嗪已成为世界抗过敏药物市场销售量增长最快的药物，约占市场份额的 30%左右，因此这两种药物将成为世界范围今后几年内使用更为广泛的抗过敏药物。此外近年来上市的氯雷

3、他定的换代产品 desloratadine (Clarinex)已进入 30 多个国家的临床，并且已经进入我国市场，虽然该药目前仍然没有获得 FDA 的批准，但是进入我国市场的第一个第三代抗过敏药物，所以在我国有潜在的巨大市场。 西替利嗪的换代产品乙氟利嗪（Efletirizine ）也已完成三期临床试验而开始进入临床。一 、非索非那丁(Fexofenadine) 【商品名】太非；Telfast 120 ；Telfast 180，Allegra， 【异名】MDL16455 【性状】本品为白色结晶状粉末，无臭无味，几乎难溶于水，极易溶于氯仿，亦溶于乙醇和丙酮，几乎不溶于水，熔点为 147-151

4、。 【体内 过程】非索非那丁口服吸收良好，吸收较为迅速，口服 0.5-1 小时出现抗组胺作用，1-3 小时血药浓度达峰值，平均为 1.3 h。半衰期为 11-15 小时，平均为 14.4 h，蛋白结合率 60%70%( 主要是 1 酸性糖蛋白)。疗效可持续约 18-24 小时，因此可每日 1 次给药。吸收后非索非那丁和血浆蛋白广泛结合, 结合率高达 95%。已证实非索非那丁不需通过肝脏的细胞色素P-450 酶系统的 CYP 酶代谢。本品不透过血脑屏障。 【用法和剂量】有片剂、胶囊、混悬液三种剂型，用于过敏性鼻炎的临床推荐口服剂量为120mg，一日一次，或 60mg 每日 2 次；用于皮肤过敏疾

5、病 180mg 一日一次；为预防夜间或清晨哮喘发作，睡前可顿服 120-180mg/次。混悬液为 5ml，含非索非那丁 30mg。含本品60 mg 和盐酸伪麻黄碱 120 mg 的 Allegra D 已在美国上市，主要用于 12 岁以上伴有鼻塞等鼻部症状的感冒患者。 【副作用】动物放射标记试验证实非索非那丁不通过血脑屏障，因而没有嗜睡和困倦等副作用。常规临床推荐剂量的常见副作用有口干、头晕，偶有头痛和恶心等，停药后可很快消失。由于非索非那丁对 H1 受体有较高的选择性，对 H2 受体影响很小，因此无抗组胺类抗过敏药物通常的影响胃酸分泌作用，也无抗胆碱作用和 1-受体阻滞作用。 【安全性】动物

6、试验没有发现非索非那丁有心脏毒性，分别给狗和兔子高于成人常规口服剂量（60 mg,bid）的 28 倍和 63 倍,也没有延长 QTc。临床试验也证实即使大剂量口服非索非那丁也不诱发心率失常，这是非索非那丁区别于其他抗组胺药物的最大特点。临床试验60 mg/次,bid，疗程 6 个月，或 240 mg/次,qd,疗程 12 个月，未见 QTc 明显延长。对非索非那丁诱致人体的心律失常试验表明，能阻滞心脏钾通道所需的药物浓度是特非那丁的 500倍以上，这是非索非那丁心脏毒性很低的主要原因。 【注意事项】 1妊娠期和哺乳期妇女应慎用，FDA 将非索那丁划为孕妇用药中较不安全的 C 类。 2对本化合

7、物或活性成分过敏者慎用。二、 左旋西替利嗪（levocetirizine） 【商品名】Xyral、迪皿 【体内过程】左旋西替利嗪是西替利嗪的左旋体，口服吸收入血后与血浆蛋白的结合率高，口服左旋西替利嗪 1 小时后的作用较明显，持续时间分别达 24.4 小时，服药后 6 小时内的药效达峰值。药代动力学研究证实，由两种等量对映结构体组成的外消旋西替利嗪在体内的代谢无需经过肝脏，口服左旋西替利嗪 4 小时和 8 小时后血浆浓度几乎是右旋西替利嗪的两倍，其代谢产物主要从尿液排出，口服 32 小时后 50%-60%的药物经尿液排泄，少量随粪便排出。 【用法和剂量】临床常用剂量成人为 5mg，每日一次。

8、【副作用】无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用；未发现第二代抗组胺药物（如特非那定、阿斯咪唑等）所具有的致心律失常作用。 【注意事项】适用人群广泛，可用于妊娠期和哺乳期妇女，美国 FDA 将之划定为孕妇用药的 B 类（比较安全） ，临床用于儿童（包括婴儿）也是安全的。 三 、地氯雷他定（Desloratadine） 【商品名】恩理思；芙必叮；Calrinex;Neoclarityn ； Aerius 【异名】DescarboethoxyIoratadine ；NEW 2001；脱羧氯雷他定；去氯雷他定；去乙氧基羰基氯雷他定 【化学名】8-氯-6，11-二氢-11-（4- 哌啶亚基）-5H-苯并-5

9、 ，6环庚烷1，2-b 吡啶 【体内过程】口服吸收良好,口服约 3 小时达血浆峰值浓度, 消除半衰期约 27 小时，证据表明连续给药不会在体内产生有临床相关意义的药物蓄积，没有发现食物对地氯雷他定的代谢产生影响。 【用法和剂量】5mg/片，成人和 12 岁以上儿童每天 5mg,虽然剂量仅为氯雷他定剂量的50%，而抗组胺作用更强。 【副作用】没有发现明显的心脏毒副作用，中枢神经抑制副作用的发生率很低，抗胆碱作用也较轻微，偶有眩晕、头痛、疲劳和口干等。与现有抗组胺药不同可与细胞色素酶抑制剂联合使用：Schering Plough 研究所的研究报告表明地氯雷他定与细胞色素 P450 抑制剂如酮康唑和

10、合用无心血管毒副作用，在该项研究中，24 例健康受试者交叉口服地氯雷他定7.5mg qd+酮康唑 200mg bid 连续 10 天，结果显示两者合用对受试者最大 QTc 及平均最大QTc 无延长，另外，酮康唑对地氯雷他定的药代动力学参数无明显影响。地氯雷他定最常见的毒副反应为头痛，合用酮康唑不增加头痛的发生率。 【注意事项】 1.由于对 12 岁以下儿童的安全性和药效学资料尚无定论，故暂时不推荐用于 12 岁以下儿童； 2. 有严重肝、肾功能损害者慎用， 3.可从乳汁分泌,故哺乳期妇女禁用，妊娠期妇女也应慎用四、西替利嗪(Cetirizine) 【商品名】西可韦(Virlex)、赛特赞(Ce

11、trizet)、斯特林(Ceteine)、仙特明(Zyrtec)、 疾立静(Zirlex) 、杰捷（滴剂） 、达内、希特瑞、敏达、盐酸西替利嗪 【异名】Cetirizine Hydrochloride 【化学名】( )-2-4-(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基乙酸二盐酸盐 【性状】本药的盐酸盐为白色粉末,味微苦,无其他异味。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔点为 225。 【体内过程】西替利嗪口服后吸收迅速,口服 10mg 可在 1 小时左右达血浆峰值浓度,成年人的血浆峰值浓度为 257 微克/L,儿童为 980 微克/L; 西替利嗪的消除半衰期健康成年人为6.7-10.9 小时,儿童为 7.0

12、 小时 ,老年人为 11.8 小时,老年人的半衰期延长可能与肾功能减退有关，在肾功能不全的患者的半衰期可延长至 21 小时。与其他抗组胺药物不同的是,西替利嗪口服后很少经肝脏代谢,主要以原形从肾脏排出，给药后的 5 天内，70%的药物从肾脏排出，仅 10%的从消化道排出。【用法和剂量】西替利嗪主要用于轻度持续性哮喘的防治，用于防治哮喘病的常用剂量成人为 10-20mg，每日 1 次。为预防夜间哮喘发作，可在睡前一次服用 10-20mg。儿童的口服剂量为 2.5-5mg，每日 1 次，可采用西替利嗪滴剂（杰捷） 。 【副作用】与第一代抗组胺药物相比，西替利嗪的副作用小，安全范围广。许多研究对西替

13、利嗪和特非那丁、阿司米唑的副作用进行了比较和观察,结果证实即使每日口服 60mg 西替利嗪也不会对心脏 QT 间期产生影响。其副作用主要包括轻微的镇静作用、口干，偶尔出现头痛和眩晕等。与其他第二代抗组胺药物相似，近年来发现西替利嗪也有轻微的心脏副作用，在世界范围仅有诱发 2 例心脏猝死的报导，明显少于特非那丁、阿司米唑和氯雷他定，但也应给予一定重视。 【注意事项】 1.有肾功能损害的患者应适当降低剂量； 2.可用于妊娠期和哺乳期妇女，FDA 将西替利嗪划为孕妇用药的 B 类（较安全） ； 3.对本品成份过敏者禁用； 4.治疗剂量下不会加强酒精的效应,但应注意。 五、氮卓斯丁(Azelastin

14、e) 【商品名】Azeptin ASTELIN 【异名】Azelastine hydrochloride 盐酸氮卓斯丁、卓苄酞嗪 【化学名】()-4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂卓基-4)1(2H)酞嗪酮盐酸盐 【性状】白色结晶粉末,无臭,味苦,易溶于氯仿、二氯甲烷和冰醋酸, 略溶于甲醇,微溶于水或无水乙醇,不溶于丙酮和乙醚。熔点为 225-229。 【体内过程】分别口服氮卓斯丁 1mg、2mg 、3mg 和 4mg 后，在 3-4 小时达血浆峰值浓度，峰值浓度分别为 0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml 和 l2.7ng/ml。每日两次，每次 3mg 连续

15、口服 3-4 天可使血浆浓度稳定在 3-4ng/ml；口服 1-3mg 时达血浆峰值浓度时间为 4 小时，口服 4mg 时为 5 小时。氮卓斯丁的生物半衰期约为 16-25 小时。 口服后以肝脏代谢为主，生物利用度 78%，成年健康人一次口服 10mg，72 小时内仅有 2.5%以原形从尿中排出，1.2% 从粪便排出；口服 4.4mg 时，120 小时内经肾脏排泄 25%, 经消化道排泄为 53.2%。代谢产物中的去甲基盐酸氮卓斯汀为活性成分，半衰期约为 42 小时。 【剂型和剂量】盐酸氮卓斯丁片剂，有每片 4mg 和 2mg 两种。成人和 12 岁以上青少年的临床推荐剂量为 4mg，每日 2

16、 次；为预防夜间凌晨的哮喘发作，可于睡前顿服 8mg。对于6- 12 岁的儿童可给以 2mg，每日 2 次。此外该药已制成 MDI 吸入剂型和供儿童使用的 0. 2%的颗粒制剂投放市场。 【副作用】氮卓斯丁的副作用发生率较低，且较为轻微，哮喘病人口服本品 4mg/天，副作用总发生率为 714%，而 8mg/天为 1825%。口服给药时的副作用主要是嗜睡和倦怠感，发生率为 3-18%,；味觉异常也较为常见，发生率在 2-26%； 其他不良反应较为少见，包括偶有口干、恶心、食欲不佳、腹痛、腹泻、手足麻木、体重增加、颜面发热、药物疹和肝脏酶活性增加，其发生率在均在 5%以下。吸入给药时副作用明显减少

17、。志愿者口服大剂量氮卓斯汀的研究表明，本品与红霉素、酮康唑、雷尼替丁和茶碱之间无相互作用；对合用红霉素或酮康唑的病人进行检测，未发现影响心脏的传导系统。 【注意事项】 1. 动物实验证实大剂量氮卓斯丁有致畸作用，故妊娠期、哺乳期妇女应慎用本品。FDA将氮卓斯丁划为孕妇用药的 C 类（较不安全） ； 2. 目前尚无对新生儿和婴幼儿安全性的研究资料。 3.因有嗜睡副作用，驾驶员等具有危险性的机械操作者应禁用或慎用。4.酒精可以增强氮卓斯丁的中枢抑制作用，因此服药期间不应饮酒。白天服用无嗜睡的抗过敏药物如仙特明,开瑞坦等白天一片,晚上睡前再服有嗜睡性的抗过敏药物一片如扑尔敏,安太乐,去氯羟嗪等,这类

18、药物有嗜睡性.抗过敏药物治疗开始足量,控制到持续 2 周不出现皮疹,再减量,将白天的药物改为隔日一片,渐减量至每周一次,可以停药.全疗程 3-6 个月.如果减量后开始有反复说明减量过早 ,应该恢复到最初的治疗剂量,再维持秩序 1-2 周,再减量. 录雷他丁片，抗过敏无嗜睡 非索非那丁：口服 0.5-1 小时出现抗组胺作用， 1-3 小时血药浓度达峰值，平均为 1.3 h。半衰期为 11-15 小时，平均为 14.4 h，蛋白结合率 60%70%(主要是 1 酸性糖蛋白)。疗效可持续约 18-24 小时，因此可每日1 次给药。 地氯雷他定：口服约 3 小时达血浆峰值浓度, 消除半衰期约 27 小时，证据表明连续给药不会在体内产生有临床相关意义的药物蓄积，没有发现食物对地氯雷他定的代谢产生影响。 左旋西替利嗪：口服 1 小时后的作用较明显，服药后 6 小时内的药效达峰值，半衰期为 10小时，持续时间分别达 24.4 小时。