2019教育乳腺癌的内分泌治疗数学.ppt

1、乳腺癌是一古老的疾病,古埃及3000多年前已经描述乳腺肿瘤；公元前400年Hippocrates描述过乳腺癌。我国宋代已经有关于乳腺癌的描述。清医宗金鉴称“乳癌由肝脾两伤，气郁凝结而成”。,乳癌内分泌治疗历史,1896年 卵巢切除术治疗复发转移乳癌1922年 放疗卵巢去势1939年 雄性激素1944年 人工合成雌激素1951年 孕激素1953年 肾上腺切除和下丘脑切除1973年 三苯氧胺1981年 芳香化酶抑制剂1990s 新一代的芳香化酶抑制剂,近代乳癌内分泌治疗, 1971年发现 ER，选择阳性病人效果好 1973年研制TAM，逐步成为标准治疗 抵消雌激素作用 1981年应用第一代抗芳香化

2、酶制剂 切断绝经后妇女雌激素来源 1995年推出第三代抗芳香化酶制剂 向标准治疗挑战,抗芳香化酶制剂,抗芳香化酶制剂与芳香化酶结合,三苯氧胺,70年代后期以来公认的乳腺癌术后ER(+)患者一线辅助治疗的 金 标 准,服用三苯氧胺的时间及ER状态对于复发的影响,Lancet, 2005,三苯氧胺辅助治疗乳腺癌的临床获益ER阳性或ER未知,Lancet 365, 2005,化疗对使用5年三苯氧胺的影响,Lancet, 2005,三苯氧胺治疗5年后累计的复发危险仍然存在,Hortobagyi GN,et al. proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:23,复发,死亡,Adap

3、ted with permission. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group Meeting, 2000.,Years,85.2,76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,68%,55%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,TamoxifenControl,15%,17%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,73%,64%,80.9,73.0,87.8,73.2,64.0,Years,TamoxifenControl,9%,18%,91.4,生存病人,生存病人,NSABP B-14:

4、延长三苯氧胺无益,Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.,无病生存率,100,90,80,70,60,50,% of patients,5,10,Years,12,总生存率,5,10,Years,100,90,80,70,60,50,12,% of patients,82%,78%,94%,91%,P=0.03,P=0.07,6,7,9,11,8,6,8,7,9,11,他莫昔芬显示了增加子宫内膜癌的发生率，增加心脑血管疾病的危险,重视芳香化酶抑制剂(AI)在乳腺癌治疗中的地位,适用于绝经后ER和/或PR(+)患者按作用机制分两大类:非甾体类

5、AI：与雄激素竞争芳香化酶,并与芳香化酶以离子键形式可逆性结合,阻止雄激素底物与酶结合,即“竞争性抑制”。 第一代：氨鲁米特（AG） 第二代：法曲唑(fadrozole) 第三代：来曲唑（弗隆），阿那曲唑（瑞宁德）甾体类AI：结构与雄激素相似，但与芳香化酶的结合力比雄激素强，它以共价键与芳香化酶不可逆结合，造成酶的永久失活，即“自杀性抑制”。 第一代：睾内酯(Testolactone) 第二代：福美斯坦（兰他隆） 第三代：依西美坦,NCCN的绝经定义,双侧卵巢切除；年龄60岁；年龄60岁，停经12月； （ 除外化疗、TAM或卵巢抑制，FSH、E2在绝经后范围）化疗、TAM、托瑞米芬治疗者，且年

6、龄60岁，FSH、E2在绝经后范围；正接受LHRH激动/抑制剂者，不能确定其绝经状态。,第三代AI的优点,明显降低雌激素水平对芳香化酶选择性高，不良反应少，患者耐受性明显提高口服生物利用度好，可每日一次给药，治疗方便,抗芳香化酶制剂（AIs)作用机理,醛固酮 肾上腺皮质 皮质类固醇 雄烯二酮 雌二醇 芳香化酶 新AIs 睾酮 雌酮 特异抑制芳香化酶 对醛固酮、皮质醇没影响 快速稳定降低雌二醇及雌酮水平,第一代AI（氨鲁米特）,NSABP-B33 Tam x 5y Exemestane x 5yN=1598 (at closure),已经发表和未发表的芳香化酶抑制剂的大规模辅助试验,ATAC N

7、=6241,IES N=4742,MA-17 N=5187,TEAM trial N=7000Exemestane x 5y,ABCSG 8 N=4000Tam 2-3y Anastrozole 3-2y,BIG 1-98 N=8028Letrozole x 5yTam 2-3y Letrozole 3yLetrozole 3y Tam 3y,MA-27 N=6830 (target accrual)Exemestane Celecoxib or Anastrozole Celecoxib,TOTAL = 16,170 (published),TOTAL = 27,456 (unpublish

8、ed),辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal),ATACIESITAABCSG 8和ARNO 95NCIC MA-17 BIG 1-98,Discontinued following initial analysis as no efficacy or tolerability benefit compared with tamoxifen arm,ATAC trial design,9366 postmenopausal women with invasive breast cancer,Surgery + radiotherap

9、y + chemotherapy,Randomisation 1:1:1 for 5 years,Anastrozole (n=3125),Tamoxifen (n=3116),Regular follow-up,Primary trial endpoints:Disease-free survivalSafety / tolerability,Secondary trial endpoints:Incidence of contralateral breast cancerTime to distant recurrenceOverall survival Time to breast ca

10、ncer death,ATAC: disease-free survival (HR+ population)Median follow up 68 months,Includes non breast cancer deaths; HR+=hormone receptor positive,Follow-up time (years),0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,Absolute difference:,1.6%,2.6%,2.5%,3.3%,Patients (%),Anastrozole,Tamoxifen,HR0.830.87,HR+ITT,95% CI

11、(0.730.94)(0.780.97),p-value0.0050.01,ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60-62,ATAC: recurrence (HR +ve)Median follow up 68 months,Patients (%),Follow-up time (years),0,5,10,15,20,25,0,1,2,6,Absolute difference:,1.7%,2.4%,2.8%,3.7%,At risk:,A,2618,2540,2448,2355,2268,2014,830,T,2598,2516,2398,230

12、4,2189,1932,774,Anastrozole (A),Tamoxifen (T),3,4,5,CI = confidence intervals; HR = hazard ratioITT = intent-to-treat,ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60-62,Anastrozole is more effective than tamoxifen in reducing the incidence of new (contralateral) breast primaries,Tamoxifen (n=2598),Anastroz

13、ole (n=2618),No.cases,6 DCIS,5 DCIS,0,10,20,30,40,50,60,ATAC: time to distant recurrence (HR +ve) Median follow up 68 months,ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60-62,Patients (%),HR0.840.86,HR +veITT,95% CI(0.70, 1.00)(0.74, 0.99),p-value0.060.04,Follow-up time (years),At risk:,A,T,2618,2550,2464

14、,2386,2309,2051,845,2598,2533,2338,2361,2257,2005,816,Anastrozole (A),Tamoxifen (T),ATAC: efficacy analysis (ITT and HR +ve),HR (A:T) and 95% CI,Disease-free survival,Time to recurrence,Time to distant recurrence,Overall survival,Time to breast cancer death,Contralateral breast cancer,0.2,0.4,0.6,0.

15、8,1.0,1.2,1.5,2.0,ITT population,HR +ve population,Anastrozole (A) better,Tamoxifen (T) better,ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60-62,0.870.790.860.970.880.58,ITT,HR+,0.830.740.840.970.870.47,* Patients 1 fracture occurring before recurrence, including patients no longer on treatment,Pre-specif

16、ied adverse events (%),T 40.9 10.2 13.2 0.8 2.8 4.5 29.4 7.7 5.1,A 35.7 5.4 3.5 0.2 2.0 2.8 35.6 11.0 1.3,Hot flashesVaginal bleedingVaginal dischargeEndometrial cancerIschemic cerebrovascularVenous thromboembolicJoint symptomsFractures*Hysterectomy,p-value0.00010.00010.0001 0.02 0.03 0.00040.00010.

17、00010.0001,Summary,Anastrozole demonstrates superior efficacy to tamoxifen - reduces recurrence, distant recurrence and contralateral breast cancer is better tolerated overall benefit in the first 3 years justifies offering treatment as early as possible,Conclusion,Anastrozole the initial treatment

18、of choice for hormone receptor positive early breast cancer in postmenopausal women,辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal),ATACIESITAABCSG 8和ARNO 95NCIC MA-17BIG 1-98,IES 031方案（4742例）,随机分组,绝经后ER 阳性术后早期乳癌TAM 20 mg 2-3 年后无病存活者,23 年 TAM 20 mg po qd（2380例）,23 年依西美坦25 mg po qd（2362例）,总治疗时间:5年

19、,IES 031 研究设计,37国家，20个合作组、双盲III期临床研究主要研究终点: 无病存活率 -自随机入组始， -至任何复发转移 -至第二原发乳腺癌 -至任何原因的死亡次要研究终点: 安全性, 总生存率, 对侧乳腺癌, 长期耐受性,无病生存率,入组时间 (年),*随访36月，绝对差异4.77%. 危险比(hazard ratio) = 0.68 (95% 可信区间: 0.560.82),Disease-Free Survival, %,0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦,TAM,86.8%*,91.5%*,Log-rank 检验: P = 0.00005,总生存率

20、,危险比 = 0.88 (95% CI: 0.671.16) Log-rank test: P = 0.370.,Survival, %,入组时间 (年),0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦组,TAM,30.7 月, 依西美坦组,30.6 月, TAM组,中位随访分析,不良事件比较,统计学上有显著差异的副反应发生率之差, %,血栓性疾病,痉挛,腹泻,妇科症状,关节痛,依西美坦组 有利,TAM组 有利,IES 031 治疗效果小结,3 年无病生存率( DFS ) 依西美坦组 91.5% ; TAM组 86.8%两组无病生存率( DFS ) 绝对获益: 4.7% ( 95%

21、 CI: 90.0 92.7) 危险比:0.68 ( 95% CI: 0.560.82) P = 0.00005 降低复发风险32 发生第二次乳腺癌的例数和时间, 依西美坦组优于单独 TAM 标准治疗组，P 0.05依西美坦可能会降低乳腺以外的第二原发癌的发生,IES 031 结论,TAM 序贯依西美坦的预后和安全性均明显优于单独 TAM 治疗对 TAM 5 年标准辅助内分泌治疗方案提出了挑战临床医生可以应考虑三苯氧胺治疗2-3年后改为依西美坦治疗,辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal),ATACIESITAABCSG 8和ARNO

22、 95NCIC MA-17BIG 1-98,Tamoxifen (n=225),Anastrozole (n=223),RANDOMISE,ITA: study design,Boccardo F et al. J Clin Oncol 2005,Tamoxifen2-3 years(n=448),Surgery radiotherapy chemotherapy,ITA: disease-free survival,Proportion disease-free,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1,2,3,4,5,6,Anastrozole (A)Tamoxifen (T

23、),Time (years),Events,223225,1745,0.0002,n,p-value,AT,0.35,HR,Boccardo F et al. J Clin Oncol 2005;,辅助性AI治疗Aromatase inhibitors (AIs) (postmenopausal),ATACIESITAABCSG 8和ARNO 95NCIC MA-17BIG 1-98,Primarysurgery+/- radiotherapy+ tamoxifen 2 years(n=3224),Tamoxifen 3 years(n=1606),Anastrozole 3 years(n=

24、1618),ABCSG 8 / ARNO 95: trial design,RANDOMISE,Jakesz R et al. Breast Cancer Res Treat 2004;88:abs 2,Zero point = 2 years after surgery,0,75,80,85,90,95,100,0,1,2,3,4,5,Event-free survival (%),Time (years),At risk:,1606,343,176,T,A,1618,1217,1243,858,874,593,623,375,178,Anastrozole (A)Tamoxifen (T)

25、,n,HR (95% CI),p-value,3224,0.60 (0.44, 0.81),0.0009,ABCSG 8 / ARNO 95: event-free survival,Jakesz R et al. Breast Cancer Res Treat 2004;88:abs 2,Distant recurrence-free survival,Distant recurrence-free survival (%),Time (years),84,88,92,96,100,0,1,2,3,4,5,0,At risk:,1606,351,181,T,A,1618,382,181,An

26、astrozole (A)Tamoxifen (T),n,HR (95% CI),p-value,3224,0.61 (0.42, 0.87),0.0067,Zero point = 2 years after surgery,Jakesz R et al. Breast Cancer Res Treat 2004;88:abs 2,0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0,2,4,6,8,10,Time (years),5 years tamoxifen,Its always better to start with an AI,辅助性AI治疗Aromatase inhibi

27、tors (AIs) (postmenopausal),ATACIESITAABCSG 8和ARNO 95NCIC MA-17BIG1-98,MA.17 研究设计,主要终点: 无病生存次要终点: 总生存率/ 安全性/ 生活质量附属研究: 骨密度/ 酯质代谢,Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793.,随机分组（ 所有病人均无复发）,他莫昔芬,安慰机 qd,弗隆 2.5 mg qd*,5年辅助治疗,5 年后续强化辅助治疗,03months,n=2582,n=2586,弗隆 安慰剂复发风险比 (n=2582)(n=2586)(95% Cl)P 值估计的4年无病

28、生存率 94.7% 89.7%0.58(0.45 - 0.76)0.00004复发病例数 92155,无病生存：弗隆减少复发风险42,Stratified by nodal, hormone receptor, and prior chemotherapy status.Median duration of follow-up was 30 months.HR = hazard ratio; CI = confidence interval. Adapted from Goss. ASCO, 2004.,总复发事件: 无论淋巴结状态如何弗隆均能减少复发,淋巴结,淋巴结,0,25,50,75,1

29、00,125,150,175,事件数,Adapted from Goss. ASCO, 2004.,P=0.00003,P=0.00168,P=0.00239,无论淋巴结状态如何弗隆显著减少远处转移危险39,39,P=0.003,对淋巴结阳性病人弗隆显著降低死亡率39%,-18%,-39%,P=0.291,P=0.035,MA.17: 疗效总结,无论淋巴结状态如何，弗隆显著降低总复发危险42无论淋巴结状态如何，弗隆显著降低远处转移危险39对于淋巴结阳性患者，弗隆显著降低死亡率39,弗隆是第一个，也是唯一一个证明在后续强化辅助治疗阶段显著改善生存率的治疗方法,辅助性AI治疗Aromatase i

30、nhibitors (AIs) (postmenopausal),ATACIESITAABCSG 8和ARNO 95NCIC MA-17BIG 1-98,BIG198 试验设计,TAM n=2484,来曲唑 n=2484,TAM,弗隆,来曲唑 n=1530,TAM n=1530,随机分组,A,B,C,D,2年,3年,2-arm option3/98-3/00 1835 pts4-arm option9/99-5/03 6193 pts,研究终点,DFS,OS,SDFS,0.81,0.86,0.83,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T),来曲唑更好,他

31、莫昔芬更好,其他研究终点,DFS,OS,SDFS,至复发时间,DFS (除第二原发肿瘤),来曲唑更好,他莫昔芬更好,0.81,0.86,0.83,0.79,0.73,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T),至远处转移时间,0.72,T,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,Percent Alive and Disease-Free,Years from Randomization,Disease-Free Survival,亚组分析-DFS,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,Hazard Ratio (L:T),曾经化

32、疗 (n=2024),未曾化疗 (n=5986),0.70,0.85,来曲唑更好,他莫昔芬更好,疗效总结,弗隆显著降低5年复发风险19弗隆组DFS 84 ，他莫昔芬组DFS 81.4% 绝对差异2.6%。 P0.003。Hazard Ration 0.81，意味着弗隆降低复发风险19弗隆显著降低远处转移风险27 p0.006弗隆在高危病人中显示更强DFS优势淋巴结阳性病人 HR 0.71手术后曾经化疗的病人 HR 0.70弗隆组降低死亡率14，虽然未显示统计学的差异，但显示了改善的趋势,不良事件（ 任何程度 ）,CVA ：cardiovascular accidentTIA : Transie

33、nt ischemic attack,不良事件（ 任何程度 ）,安全性总结,接受来曲唑治疗的病人显著减少阴道出血、 热潮红和子宫内膜癌的不良反应他莫昔芬组发生更多3-5级的血栓栓塞事件率他莫昔芬组总死亡率高于弗隆组,安全性总结,接受弗隆治疗的病人高酯血症、35级的中风和其他心血管事件的发生更多。报告新发生骨折的数字弗隆组为5.8% ，他莫昔芬组为4.1% (p0.5).In the chemotherapy arm the most frequent grade II/IV toxicity was alopecia (79.3%), neutropenia (43.1%) and cardi

34、otoxicity (6.8%).Endocrine therapy was well tolerated.,Neoadjuvant Endocrine Therapy vs. Chemo in ER (+) BC,Semiglazov VF et al: SABCS 2004,Semiglazov VF: ASCO, 2004, # 519,Neoadjuvant endocrine therapy with exemestane or anastrozole is effective and safe in postmenopausal women with ER(+) breast ca

35、ncer.Such treatment is a reasonable alternative to chemotherapy for women over 70 with ER/PgR-positive breast cancer,Neoadjuvant Endocrine Therapy vs. Chemo in ER (+) BCConclusion,AI用于复发转移乳腺癌的解救治疗,复发转移乳腺癌内分泌治疗反应预见因素,既往内分泌治疗有效者ER/PR阳性者： ER+/PR+ 50%-75% ER-/PR+ 30%-50% ER+/PR- 20%-30% ER-/PR- 10%无瘤生存期

36、较长病情进展较慢者骨或软组织转移者,AI用于复发转移乳腺癌的二线和三线解救治疗,国际多项临床实验表明：对于TAM治疗失败的二线、三线患者，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦均优于甲地孕酮(MA)阿那曲唑主要体现在生存优势来曲唑的中位治疗失败时间(TTF)和有效率提高依西美坦临床获益时间、TTP、TTF和总生存时间延长三者均已确定作为绝经后晚期乳腺癌的二线治疗药物2002年唯一的直接对比研究(PO39试验、 FEM-INT-01试验)表明，来曲唑疗效优于阿那曲唑甾体类AI和非甾体类AI之间无交叉耐药,AI用于复发转移乳腺癌的一线治疗,2000年的北美和欧洲试验联合分析显示：阿那曲唑和TAM的中位TTP分

37、别为8.5个月和7个月,有效率为29%和27%,临床受益率为57%和52%,均无统计学差异其中ER和/或PR阳性的患者中,阿那曲唑组的中位TTP为10.7个月,优于TAM的6.4个月(P=0.022)证明：阿那曲唑优于或与TAM相当，阿那曲唑可在一线治疗中替代TAM,P025: 研究设计,双盲、双模拟、随机 交叉、多中心研究,弗隆 (来曲唑 2.5 mg 1次/日),他莫昔芬20 mg 1次/日,进展,选择性交叉,进展,生存随访,双盲核心阶段 (随机),双盲延伸阶段 (非随机),Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001 and 2003,弗隆(来曲唑 2.5 mg

38、 1次/日),他莫昔芬20 mg 1次/日,1 UICC,P025: 研究终点,主要至疾病进展时间 (TTP)次要客观反应率1 (经确认的完全反应或部分反应)客观反应持续时间临床受益率和持续时间 (CR + PR + NC 24 周)至治疗失败时间 (TTF)总生存率安全性 / 耐受性,Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001 and 2003,A危险比, b以比值比,P025: 结果总结,弗隆 他莫昔芬 p值 (来曲唑) n=453 n=454TTP (中位) 9.4 月 6 月 0.0001aTTF (中位) 9.0 月 5.7 月 0.0001a客观反应 3

39、2% 21% 0.0002b临床获益率 50% 38% 0.0004b(CR + PR + NC 24 周),Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001 and 2003,P025 HER-2/neu 亚组分析结论,在这个一线治疗患者群体中，血清HER-2/neu水平升高是内分泌治疗反应(ORR, TTP)的阴性预测因子 对于血清HER-2/neu 水平升高的患者， 弗隆(来曲唑)优于他莫昔芬TTP有明显延长趋势，TTF显著延长。对于血清HER-2/neu 水平正常的患者，弗隆(来曲唑)组的所有终点(ORR, CB, TTP, TTF)均显著优于他莫昔芬,Lipton et al. J Clin Oncol. 2003,P025 研究结论,弗隆(来曲唑)在绝经后女性晚期乳腺癌的一线治疗中显著优于他莫昔芬，主要表现在以下指标：至疾病进展时间 (TTP)客观反应率(ORR)和临床受益率早期生存率 (直至24个月) 至化疗时间和健康状况不论疾病部位、受体阳性或未知、既往是否接受抗雌激素辅助治疗，始终可以观察到弗隆(来曲唑)组的TTP和ORR的优势弗隆(来曲唑)的耐受性同他莫昔芬一样好，没有雌激素效应,