1、浅谈GLP-1对B细胞再生的影响,B细胞数量进行性减少和功能的衰退是2型糖尿病治疗面临的主要挑战之一，胰岛B细胞数量主要由胰岛B细胞再生和凋亡之间的动态平衡决定，因此，寻找促进B细胞再生的治疗方法，成为治疗糖尿病的新思路。,正常人B细胞的再生情况,增加B细胞再生的策略,正常人B细胞的再生情况,体内B细胞的再生主要包括：,B细胞的新生B细胞自我复制,B细胞的新生,胚胎发育晚期及新生期是胰岛B细胞增生的高峰。这一时期，B细胞数量的迅速增加主要来自胰岛前体细胞的增生和分化，即体内成体干细胞或前体细胞分化为胰岛B细胞。围产期新生的B细胞是出生后B细胞数量的决定因素，因为出生后B细胞数量的维持主要是已有
2、B细胞的复制和凋亡之间的平衡。成年后只有当胰岛组织受到严重创伤或在大量GLP-1刺激下，干细胞才有可能被激活并分化为B细胞。胚胎期营养不良造成的宫内发育迟缓可能会导致出生后B细胞数量少于正常。,B细胞自我复制,自我复制是指以分化成熟的B细胞能够有丝分裂、一分为二的过程。B细胞增殖周期分裂过程同其他细胞相似。人成年以后，胰岛细胞平时是处于相对静止期，并不分裂复制，但当收到损伤后需修复时只有很少一部分细胞可以进行分裂。且随年龄增长，可增殖的细胞逐渐减少。胰岛B细胞与机体其他类型细胞一样，在非糖尿病状态下其再生与凋亡处于动态平衡。而在糖尿病状态下，B细胞的自我复制不足以补偿其数量的减少，但是还是有新
3、的B细胞形成。,实验表明，成体小鼠胰岛B细胞群的增多主要源于B细胞的自我复制而不是前体细胞或干细胞分化。另外，B细胞凋亡减少和体积增大也会使B细胞总量增加。B细胞的程序性死亡（凋亡）是维持B细胞数量平衡的关键机制之一。正常人每天约有0.5%的胰岛B细胞发生凋亡，在病理状态时，如自身免疫性糖尿病、高糖、高脂状态下，B细胞凋亡率显著增加。在胰岛素抵抗等状态下，单个B细胞体积增大即肥大是一种快速有效的代偿方式。但肥大的B细胞更易于发生凋亡。,增加B细胞再生的策略,2型糖尿病患者的B细胞缺失可达65%。目前常用的治疗方案虽然都能不同程度地控制糖代谢和脂代谢异常，改善胰岛素抵抗，但却都无法阻止2型糖尿病
4、患者B细胞的进行性数量减少和功能衰退。目前研究热门的一些生物学因子：胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、甲状旁腺激素相关蛋白、胰岛再生相关性蛋白和催乳激素，虽然在实验性糖尿病模型中能促进B细胞的增生和存活，但均不能在短期内有效减低血糖并改善其他代谢紊乱。,近年来学者们发现，GLP-1，由小肠内分泌L细胞分泌的肠促胰岛激素，它与受体结合后，不仅可以促进胰岛素的分泌和合成，还可以促进B细胞的生长、分化和存活，减少B细胞的凋亡，在有效控制2型糖尿病代谢异常的同时，还能改善B细胞的功能增加B细胞的数量，为2型糖尿病的治疗提供了新选择。,啮齿类动物和体外细胞培养的结果均表明，GLP-1能刺激胰腺导管和体外
5、培养细胞的胰岛新生。GLP-1能延迟培养的人胰岛B细胞形态学改变，更长时间保持其三维结构，并明显降低其凋亡率。GLP-1还可以诱导胰腺导管细胞系分化胰岛素阳性细胞。输注GLP-1后，正常小鼠和糖尿病小鼠B细胞量均增加2倍。动物实验的结果还显示，使用GLP-1受体激动剂可增加B细胞的数量和质量，而去除GLP-1受体基因的个体B细胞损伤的易感性增加。,GLP-1对B细胞增殖和凋亡信号通路的调节,GLP-1能够直接调节细胞增殖和凋亡偶联的信号通路。胰十二指肠同源核因子（PDX）-1是胰腺发育的关键性转录因子。GLP-1具有生长因子样作用，可以剂量依赖性地增加胰岛细胞系的DNA合成，诱导PDX-1基因
6、的表达并增加其与DNA的结合活性，促进胰岛新生，从而促进B细胞的增殖。GLP-1还可以降低了凋亡基因细胞凋亡蛋白酶（caspase-3） mRNA的转录水平及转录后活性,同时上调了抗凋亡基因B细胞淋巴瘤2蛋白和B细胞淋巴瘤xl蛋白（Bcl2和Bcl-xL）的表达水平。,GLP-1对B细胞增殖和凋亡信号通路的调节,此外，在胰岛B细胞的再生研究中，有两条信号通路备受关注，即磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B/Akt（PI3K.PKB/Akt）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导途径。,GLP-1对B细胞增殖和凋亡信号通路的调节,PI3K是胰岛素信号转导过程中处于IRS（磷酸化胰岛素受体底物）后的信
7、号分子，激活的PI3K促使PKB活化， PKB调控细胞存活、生长和增殖 ，抑制凋亡基因的表达，促进抗凋亡基因的表达，从而促进细胞的存活。在胰岛B细胞，内源性PI3K-PKB/ Akt信号通路能被GLP-1配体活化，从而介导B细胞的生长和生存。,GLP-1对B细胞增殖和凋亡信号通路的调节,丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）系统包括多个成员。在哺乳动物细胞中，通过不同的途径激活不同的MAPK家族成员，介导不同的反应，包括细胞增殖、炎症应激反应等。 MAPK系统中，细胞外信号调节激酶（ERK）的活化可以激活cAMP应答元件结合蛋白，从而诱导基因转录，促进细胞的增殖、抑制细胞凋亡。一些研究发现 ，MAPK
8、通路的活化可能在GLP-1引起的B细胞增殖中起着十分重要的作用。,GLP-1可以增加B细胞再生，减少凋亡，改善B细胞功能，对2型糖尿病治疗意义重大。但是，天然GLP-1在人体会迅速降解而失活，因此临床应用受到了限制。,利拉鲁肽在人体天然GLP-1分子结构基础上，更换了一个氨基酸，并增加了一个16碳棕榈酰侧链，这样既保留了天然GLP-1的各种生理特性，又克服了天然GLP-1容易被降解的缺点。,在肥胖的糖尿病大鼠实验中，利拉鲁肽可以促进B细胞再生并保护B细胞功能。小鼠实验表明，利拉鲁肽还可以促进B细胞增殖，同时明显增加B细胞的数量。,综上所述，B细胞的再生与其数量和功能密切相关，GLP-1类似物治疗，不仅能够有效控制2型糖尿病的代谢紊乱，而且能够促进B细胞的再生、减少其凋亡、改善其功能，具有改变2型糖尿病自然病程的潜能，是2型糖尿病对因治疗的理想选择。,谢谢！,
