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1、心血管药物Cardiovasculardrugs,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,强心药 Cardiotonic agents正性肌力药 Inotropic agents,慢性或充血性心力衰竭 正性肌力药加强心肌收缩性血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制

2、剂降低前、后负荷强心药强心苷类 Cardiac glycosides非苷类强心药,I. 强心苷类 Cardiac glycosides,临床常用强心苷类结构特征及构效关系作用机制代表药物：地高辛,1. 临床常用强心苷类1,洋地黄毒苷 Digitoxin,地高辛 Digoxin,1. 临床常用强心苷类2,毛花苷C Lanatoside C,毒毛花苷K Strophanthin K,1. 临床常用强心苷类3,2. 结构特征及构效关系1,1) 由糖苷基与配糖基两部分组成2) 糖苷基部分 以1,4-糖苷键连接 糖差不多身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活,常见糖苷基,2. 结构特征

3、及构效关系2,3) 配糖基部分 甾核立体构象：顺反顺,2. 结构特征及构效关系3, 17位：,-不饱和内酯环,卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide,2. 结构特征及构效关系4,17位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，那么活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性,2. 结构特征及构效关系5,羟基取代通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型那么失活,2. 结构特征及构效关系5,羟基取代通常14位有OH，假设脱水成双键（8,14 or14,15）那么失活。C14应保持sp3杂化在甾核的其它位置上可引入OH,2. 结构特

4、征及构效关系6,角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；假设氧化为19-COOH，那么活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低,2. 结构特征及构效关系7, 引入双键5,6 和16,17 保留作用8,9 丧失强心作用,3. 强心苷类作用机制,抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase，使细胞内Na+增多，K+减少，并经Na+-Ca2+双向交换进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。,心肌细胞膜电位与离子转运,零电位,阈电位,静息电位,动作电位,细胞膜,4.

5、强心苷类代表药物,地高辛 Digoxin,用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。,强心苷衍生物,氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛强3倍，但疗效与毒性分离不理想。,甲基地高辛（Methyldigoxin）活性没有改变，但毒性大为降低,II. 非苷类强心药,磷酸二酯酶抑制剂 PDEI Phosphodiesterase inhibitors1受体激动剂 1-Adrenoceptor agonists钙敏化药 Calcium sensitizers,1. 磷酸二酯酶抑制剂类强心药1,PDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的PDE-关于cAMP具有高亲和

6、性和专一性。PDE-是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。药用：选择性PDE-抑制剂,1. 磷酸二酯酶抑制剂类强心药2,氨力农 Amrinone 米力农 Milrinone,依洛昔酮 Enoximone 匹洛昔酮 Piroximone,1. 磷酸二酯酶抑制剂类强心药3,贝马力农 Bemarinone,维司力农 Vesnarinone,2. 1受体激动剂类强心药1,多巴胺 Dopamine加快心律副作用,多巴酚丁胺 Dobutami

7、ne,口服无效,2. 1受体激动剂类强心药2,异波帕胺 Ibopamine,地诺帕明 Denopamine,口服有效,2. 1受体激动剂类强心药3,扎莫特罗 Xamoterol,普瑞特罗 Prenalterol,双重作用，不适用于重症CHF,选择性1受体激动剂,3. 钙敏化剂类强心药,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 抗高脂蛋白血症药 A

8、ntihyperlipoproteinemic drugs,抗心绞痛药物的作用,心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求,抗心绞痛药 Antianginal drugs,NO供体药物钙拮抗剂 Calcium antagonists-受体阻断剂 -Blockers（见抗肾上腺素药物）,I. NO

9、Donor,发展作用比较作用机制代表药物,1. NO供体药物的发展 Nitrates,1. NO供体药物的发展 Nitrates,1. NO供体药物的发展 Nitrates,其他NO供体药物,吗多明 molsidomine肝脏代谢氧化释出NO无硝酸酯类的头痛、眩晕等中枢神经副作用,2. 硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较,3. NO舒张血管作用过程,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO（EDRF）,弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,3. 硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体（SH）,（血管内皮细胞和

10、血管平滑肌细胞）,NOSNO,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH,4. 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物,单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-mononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优爆炸性，水解性 常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解,体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作,II. 钙拮抗剂 Calcium antagonists,作用与临床应用结构类型,1. 钙拮抗剂的作用与临床应用,选择

11、性阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降，减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。 临床应用 抗心绞痛 抗心率失常 抗高血压 其它作用,2. 钙拮抗剂的结构类型,二氢吡啶类 Dihydropyridines, DHP芳烷基胺类 Aralkylamines苯并硫氮杂卓类 Benzothiazepines二苯基哌嗪类 Diphenylpiperazines其它类,二氢吡啶类钙拮抗剂1,二氢吡啶类钙拮抗剂2,二氢吡啶类钙拮抗剂3,二氢吡啶类的构效关系1,1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化

12、为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最正确活性。2,6位取代基应为烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。要紧影响血管选择性和作用时间。,二氢吡啶类的构效关系2,4位要紧影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代那么活性降低或消失。取代基可稳定活性构象。S构型体活性较强。苯环平面垂直于二氢吡啶环平面，活性较强。fig,硝苯地平 Nifedipine,1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic

13、acid dimethyl ester对光敏感芳构化亚硝基化临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常。,芳烷基胺类钙拮抗剂1,芳烷基胺类钙拮抗剂2,苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂,抗各型心绞痛，首过效应明显,地尔硫卓的体内代谢,脱O甲基,脱乙酰基,脱N甲基,二苯基哌嗪类钙拮抗剂,X=H，桂利嗪 CinnarizineX=F，氟桂利嗪 Flunarizine,利多氟嗪 Lidoflazine,其它类钙拮抗剂1,其它类钙拮抗剂2,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal dru

14、gs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs,作用分类发展构效关系,1. 心肌细胞膜电位与离子转运,零电位,阈电位,静息电位,动作电位,细胞膜,2. 抗心率失常药的分类1,传统分类I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，ICII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物IV类：钙拮抗剂,2. 抗心率失常药的分类2,按作用机制分类离子通道阻断剂钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙拮抗剂

15、-受体拮抗剂,3. 钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂1,Quinidine的体内代谢,3. 钠通道阻断剂：IA类2,3. 钠通道阻断剂：IA类3,3. 钠通道阻断剂：IA类4,3. 钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值1,神经细胞膜稳定作用,3. 钠通道阻断剂：IB类2,IB 、IC类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉,3. 钠通道阻断剂：IC类减慢传导1,3. 钠通道阻断剂：IC类2,3. 钠通道阻断剂：IC类3,4. 钾通道阻断剂1,4. 钾通道阻断剂2,4. 钾通道阻断剂3,选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Car

16、diotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,抗高血压药物的作用部位和机理,紧张,脑,神经节,肾脏,心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮,增大血容积,高血压,外周阻力增加,Antihypertensive drugs,I. 影响RAS系统的药物1. 血管紧张素转化酶抑制剂 2. 血管紧张素II受体拮抗剂I

17、I. 外周肾上腺素能受体拮抗剂1. 受体拮抗剂 2. 受体拮抗剂III. 作用于离子通道的药物1. 钙拮抗剂 2. 钾通道开放剂IV. 其他药物1. 利尿药 2. 影响肾上腺素能神经递质的药物3. 中枢2受体激动剂 4. 作用于毛细小动脉的药物,I. 影响RAS系统的抗高血压药,肾素血管紧张素醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-

18、His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I Angiotensin I,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II Angiotensin II,血管收缩,血压升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,肾素 Renin,血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,影响RAS系统的抗高血压药,血管紧张素转化酶抑制剂Angiot

19、ensin-converting enzyme inhibitors, ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂,从酶作用发现先导物ACEI的设计,ACE的功能天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂 蛇毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Pro每克分子ACE含有一克原子Zn+ 与的羧肽酶A的结构和水解机制极类似,Hypothetical active site of carboxypeptidase A,Hypothetical binding of inhibitors to ACE,含巯基的ACEI,卡托普利 Captopril,分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS

20、构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄用于高血压和充血性心力衰竭副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变,含羧基的ACEI,含羧基的ACEI,雷米普利 Ramipril,2S-1R*(R*),2,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid长效前药，肝脏水解释出原药,含羧基的ACEI,含膦酸（酯）基的ACEI,福辛普利Fos

21、inopril,福辛普利拉Fosinoprilat,ACEI的成功：,ACE的功能,羧肽酶A的作用模式,肽类抑制剂的结合模式,羧烷基脯氨酸,卡托普利,依那普利等,ACEI的结构特点及构效关系,含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。,L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。,脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。,五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。,-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代

22、替，活性有所降低。,肾素抑制剂,血管紧张素II受体拮抗剂,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin,Lead,对位取代,提高十倍,血管紧张素II受体拮抗剂,延长分子，活性提高10倍,优化,等排体置换,氯沙坦 Losartan,血管紧张素II受体拮抗剂,伊贝沙坦 Irbesartan,坎地沙坦 Candesartan,血管紧张素II受体拮抗剂,依普沙坦 Eprosartan,替米沙坦 Telmisartan,血管紧张素II受体拮抗剂,缬沙坦 Valsartan,AII受体拮抗剂构效关系

23、,对位取代有利活性,两个苯环应直截了当相连,邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；假设为三氮唑那么需在苯环上引入吸电子基团,3位取代基降低活性,可被其他杂环取代，但咪唑环活性最正确,2位可引入26个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好,4位以体积适当、具电负性的疏水基团为好,5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好,II. 作用于离子通道的抗高血压药,钙拮抗剂钾通道开放剂,钾通道开放剂1,舒张血管平滑肌抗高血压抗心绞痛对心肌缺血的保护作用治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急,钾通道开放剂2,钾通道开放剂3,III. 其他抗高血压药,影响肾上腺素能神经

24、递质的药物作用于毛细小动脉的药物中枢2受体激动剂,1.影响肾上腺素能神经递质的药物-1,阻止囊泡再摄取,利舍平 Reserpine,结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性 15、16、20位的H基本上顺式，为型 17位的OCH3为型 16、18位的取代基是顺式，为型 3-H差向异构后失效,利舍平 Reserpine,具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平（蓝色荧光），进一步氧化那么生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性具吲哚生物碱的呈色

25、反应对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用,1.影响肾上腺素能神经递质的药物-2,胍乙啶Guanethidine,胍那佐啶Guanazodine,进入囊泡置换去甲肾上腺素,2. 作用于毛细小动脉的抗高血压药1,2. 作用于毛细小动脉的抗高血压药2,扩张脑血管,3.中枢2受体激动剂-1,中枢2受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物与水合茚三酮反应，显蓝紫色属中强度降压药,甲基多巴Methyldopa,3.中枢2受体激动剂

26、-2,（中枢镇静）,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,血浆脂蛋白 Lipoprotein,血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：乳糜微粒 CM极低密度脂蛋白 VLDL 中等密度脂蛋白 IDL低密度脂蛋白

27、 LDL高密度脂蛋白 HDL,Antihyperlipoproteinemic drugs,分类及发展苯氧乙酸类及其构效关系烟酸类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类其它类,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系1,羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性,异味，刺激性,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系2,分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系3,大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但假设以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。,苯

28、氧乙酸类降血酯药及其构效关系4,芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系5,在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系6,以硫取代芳基与羧酸之间的氧能够提高降血脂作用,烟酸类降血酯药1,1、环上取代物：,烟酸类降血酯药2,2、酯类前药,烟酸类降血酯药3,3、烟酸类似物4、与苯氧乙酸类拼合物,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂HMG-CoA reductase inhibitors,羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A

29、还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高,Acetyl-CoA,Acetyl acetyl-CoA,HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A,Mevalonate 甲羟戊酸,Isopentenyl pyrophosphate,Isopentenyl adenine,Farnesyl pyrophosphate,Coenzyme A,Dolichol,Cholesterol,HMG-CoA reductase,HMG-CoA还原酶抑制剂-1,HMG-CoA还原酶抑制剂-2,HMG-CoA还原酶抑制剂-3,HMG-CoA

30、还原酶抑制剂的结构特点,8位侧链碳为手性碳，R和S构型的活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性增强；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或将甲基移到位，活性都下降疏水部分最好具有平面性1位侧链内酯或羟基酸是活性中心3和5任一羟基酰化后，活性都大大降低。C3和C5相对构型（顺式）及绝对构型（RR）为最大活性所必须,西立伐他汀 Cerivastatin,因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销,不饱和脂肪酸类降血酯药,阴离子交换树脂类降血脂药,吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine）降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol）降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex）,抗,心,绞,痛,药,阻,断,钙,拮,抗,剂,NO,供,体,类,发展,机制,代表,心血管药物要求1,掌握心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类型强心苷类的结构特点及构效关系钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系ACEI的作用及结构特点单硝酸异山梨酯、硝苯地平、普鲁卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化学名称，性质及应用,心血管药物要求2,熟悉硝酸酯类药物的作用机制及特点磷酸二酯酶抑制剂的作用抗高血压药物的作用环节苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系米力农、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、氯沙坦、可乐定、吉非贝齐、烟酸、辛伐他汀的结构，名称和应用,