抗消化性溃疡药物分类及作用机制.docx

1、抗酸药 及治疗消化性溃疡药物 概述及分类抗酸药是无机弱碱类，能直接中和胃酸，小剂量抗酸药能缓解疼痛，大 剂量抗酸药可促进溃疡愈合。抗酸药按吸收过程可分为吸收性抗酸药（又称为全身性抗酸药，大剂量可引起碱中毒）和难吸收性抗酸药， （局部性抗酸药）。治疗消化性溃疡病的药物根据不同作用方式分类如下：抑制胃酸分泌 H2 受体拮抗剂：西咪替丁胆碱受体拮抗剂：哌仑西平胃泌素拮抗剂：丙谷胺H+-K+-ATP 酶抑制 剂：奥美拉唑中和胃酸抗酸药：氢氧化铝抗胃蛋白酸：硫糖铝保护胃粘膜：前列腺素 E、生胃酮溃疡隔离剂：胶性铋制剂主要品种抗酸药目前常用的复方抗酸药多含有强、速效的碳酸氢钠和铋、镁盐等。治疗消化性溃疡的

2、药物主要包括降低胃酸的药物、根除幽门螺杆菌感染的药物和增强胃粘膜保护作用的药物。药理作用 抗酸药为弱碱性药物，主要的药理作用是可以和胃中的盐酸发生中和反应，削弱胃蛋白酶的活性。口服后可以迅速中和胃酸，减少胃酸胃和蛋白 酶对溃疡面的侵蚀消化作用，有明显的止疼效果，也可促进溃疡的愈合。适应症 抗酸药能中和过多的胃酸以减轻胃溃疡和十二脂肠溃疡。作用特点抗酸药：胃酸被中和后，可使幽门紧张度降低。缓和因幽门痉挛而引起的疼痛。有些还能在溃疡面上形成一惯保护膜，有利于溃疡的愈合。如 氢氧化铝、氧化镁。治疗消化性溃疡药物：1.降低胃液中胃酸浓度，养活胃蛋白酶活性，从而养活“攻击因子 ”的作用；2. 增强胃肠粘

3、膜的保护功能，修复或增强胃的“防御因子”。由胃壁细胞分泌的胃酸是诱发消化性溃疡的主要因素。壁细胞膜的 H2组胺受体、M 胆碱受体、促胃液素受体与胃酸分泌有关，这些受体最后介导胃酸分泌的共同途径是激活 H+, K+-ATP 酶（又称质子泵）。因此，M 受体、H2 受体和促胃液素受体的阻断药，以及 H+, K+-ATP 酶抑制药均可抑制胃酸分泌，都可用于消化性溃疡的治疗。可分为：H2 受体阻断药、M 受体阻断药、促胃液素受体阻断药、H+、K+-ATP 酶抑制药。主要品种常用的有：颠茄，阿托品，山莨菪碱，哌吡氮平，甲氰米胍，法莫替丁，洛赛克。H2 受体拮抗剂主要品种H2 受体拮抗剂包括西米替丁、雷尼

4、替丁、法莫替丁等。适应症 主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。作用特点H2 受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的 H2 受体，使胃酸分泌减少。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、 拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。药理作用 H2 受体拮抗剂选择性地竞争结合壁细胞膜上的 H2 受体，使壁细胞内cAMP 产生，胃酸分泌减少。H2 受体拮抗剂不仅对组胺刺激的酸分泌有抑制作用，尚可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌。常用的西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等三种 H2 受体拮抗 剂抑制胃酸分泌的相对能力相差 2050 倍，以甲氰咪胍最弱，法莫替丁最强。相 应地抑制 50%五 肽胃泌

5、素刺激的酸分泌所需的有效血浓度(EC50) ，以甲氰咪胍最高，法莫替丁最低。在常规剂量下，血浓度超过 EC50 的时间在甲氰咪胍约 6 小时，其他两种 约 10 小时。不良反应H2 受体拮抗剂是相当安全的药物，严重不良反应的发生率很低。年龄大、伴肾功能和其他疾病时，易产生不良反应，常 见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、肌痛、便秘等。H2 受体拮抗剂新用法H2 受体拮抗剂可高度选择性地与组胺 H2 受体结合，竞争性地拮抗组胺与H2 受体结合后引起的胃酸分泌， 产生抑酸作用，用于治疗消化性溃疡。传统的给药方法是一日剂量分次给药，如西咪替丁 200 毫克，每天四次或 400 毫克，每天二次；雷尼替丁 150

6、 毫克，每天二次；法莫替丁 20 毫克，每天二次；尼扎替丁 150毫克，每天二次；罗沙替丁 75 毫克，每天二次。近年来的研究结果表明，组胺的基础分泌以夜间为主，并且夜间胃液酸度在消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡发病机制中起重要作用。白天的胃酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关，且排出量不但与溃疡的形成无关，而且还具有以下显著的生理性作用：维持正常的消化过程，特别是蛋白质的消化，因为胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶只有在足够酸的环境中才能实现；一定的胃酸酸度与钙和铁的吸收有重要关系；白天正常的胃酸分泌可保持胃内无菌环境，避免念珠菌使溃疡愈合延缓、幽门螺杆菌感染引起部分患者溃疡病的过早复发、胃酸持久抑制引起一些患

7、者腹泻。因此，有学者认为，H2 受体拮抗剂在白天的抑酸作用弱，而夜间给予此类药可以有效地抑制胃酸分泌，从而可以使溃疡快速愈合，症状缓解。 临床观察也支持这一观点，即在睡前将 H2 受体拮抗剂一日剂量一次给药，在溃疡愈合速度、症状缓解和安全性上均与一日剂量分次给药法相同，并且这种给药法可以提高溃疡病患者的用药依从性。已经在临床应用的 H2 受体拮抗的一日剂量一次 给药法为：睡前服，西咪替丁 800 毫克，雷尼替丁 300 毫克，法莫替丁 40 毫克，尼扎替丁 300 毫克，罗沙替丁 150 毫克。H2 受体拮抗剂市场分析随着新药成果转化率的不断提高，国产药品价格连续下调，百姓得到了实惠的同时，消

8、化类用药消费比值已呈现出下降的趋势。与此同时，在新 药的推广应用下，产品的更新换代较快，用药金额仍呈现出增长势头， 2003 年国内 16 个典型城市样本医院中，消化系统及代谢药物用药金额已达 19.63 亿元，同比上一年增长了 17.03%。 目前在抗溃疡抑酸剂药物市场上，已形成了由质子泵抑制剂类、H2 受体拮抗剂和胃粘膜保护剂三足鼎立的局面，H2 受体拮抗剂：雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁、尼扎替丁已广泛用于临床，新 药罗沙替丁、拉呋替丁、乙溴替丁的开发，将进一步加大胃炎和胃肠溃疡临床药物的选择范围，尽管奥美拉唑及其品牌药物“洛赛克”在我国市场形 势很好，但是“替丁类” 药物符合同情，也展示

9、出较好的市场前景。消化系统疾病及其药物进展 消化系统疾病是常见多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，尚未有彻底根治的有效手段，这已成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的 1012，我国城镇消化系统的发病率为 11.43，与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，每年仍有数千万胃肠道病患者采用药物治疗。 伴随着胃肠治疗药物的快速增长，许多的抗溃疡新药如雨后春笋相继问世，消化系统用药在我国已成为仅次于抗感染类、心血管类的第三大治疗药物，据2002 年全国医药工业信息年会资料报道： 2

10、001 年世界 13 大药物市场营养代谢药品销售额已达 373 亿美元，占市场总额的 15.29，同比增长率为 7，其中 畅销的前 200 种药品中五种抗溃疡药的销售额为 112 亿美元。 据中国医药商业协会统计：我国 2001 年各类药品的纯销售额为 1530 亿元，消化与代谢药品共 320 个品种，占药品销售额的 9.55，为 146 亿元。由于用药结构的调整，已显示出强劲的增长势头。消化与代 谢药的另一特点是在零售市场中表现格外突出，南方医药经济研究所零售分析系统的数据表明，2002 年上半年，消化系统用药占化学药品零售额的 16.27， 仅次于抗感染药居于第二。 在我国消化系统治疗药物

11、中，传统中成药的市场份额相对较小，尚不足该类药品总量的 1/3，主要是由于中成 药疗效不明确，显效率低，常作为胃肠调理保护性辅助用药。而临床中的西药已趋于成熟，抗 溃疡药、胃粘膜保 护剂是目前国内消化系统用药的中流砥柱，市场占有率已达 62.35，在国内抗溃疡药市场占据着主导地位，已成为大众认知的药品。 【相关药品】 法莫替丁 法莫替丁氯化钠 枸橼酸铋雷尼替丁 尼扎替丁 西咪替丁 西米替丁口服乳 盐酸雷尼替丁 质子泵抑制剂概述及分类质子泵抑制剂是已知的最强大的胃酸分泌抑制剂。作用特点这类药物可以抑制壁细胞分泌 H+的最后 环节 H+,K+-ATP 酶(质子泵)，有效地减少胃酸分泌。作用时间长，

12、 对十二指肠溃疡的治疗效果优于 H2 受体拮抗剂；是一种比较安全的抗溃疡药物。临床应 用1、治疗十二指肠溃疡国外报道，对 38 例内镜检查为十二指肠溃疡患者和 34 例病症相同者分别口服兰索拉唑或奥美拉唑， 结果两组在治疗后 4wk 的溃疡愈合率分别为97.14 %和 97.12 %，腹痛缓解率为 100 %和 93.15 %，总有效率为 100 %和 97.11 %，但治疗后 3d 内的疼痛缓解率分别为 73.14 %和 51.16 %( P 0. 05)。国内报道，北京友谊医院、中日友好医院等对 120 例十二指肠溃疡患者采用随机、开放试验方法评价泮托拉唑与奥美拉唑的疗效。治疗组 60 例

13、口服泮托拉唑，40mg/ 次，早餐后服用；对照组 60 例口服奥美拉 唑， 20mg/ 次，早餐后服用，连续 4wk。结果两组的溃疡愈合率分别为 95 %和 93.13 % ，有效率均为100 %。但前者缓解疼痛更为迅速，在治 疗后 3d 疼痛消失率两 组分别为 75 %和52 %。广州人民医院等对 82 例内镜检查为十二指肠溃疡患者分别应用泮托拉唑或奥美拉唑治疗，每组 41 例，分 别口服泮托拉唑 40mg/ 次或奥美拉唑 20mg/次,连续 2wk，结果有效率分 别为 97.16 %和 100 %。上海市第一人民医院、上海医科大学附属中山医院等对 100 例十二指肠溃疡患者分别应用泮托拉唑

14、 40mg/ 次或兰索拉唑 30mg/ 次治疗，连续 4wk 后行复查胃镜并以记分法记录患者的治疗前、后症状。结果两组痊愈者分别有 44 例和 43 例，有效率分 别为 98 %和 96 %，且尚未发现明显的不良反应。相似的报道是上海泮托拉唑临床协作组对 116 例胃和十二指肠溃疡患者分别应用泮托拉唑 40mg/ 次或奥美拉唑 20mg/ 次治疗，连续 4wk 后两组胃溃疡愈合率分别为 91.17 %和 90.10 %，十二指 肠溃疡愈合率分别为 91.17 %和 94.17 %。2、治疗胃 Hp 感染兰索拉唑并用克拉霉素、甲硝唑根治 Hp 感染是有效的。兰索拉唑与 1 种或 2 种抗生素并用

15、 1wk 治疗 Hp 阳性的溃疡病,Hp 根除率为 60 %90 % ,对Hp 的清除作用可与胶体铋相媲美。63 例经尿素酶 、组织学证实为 Hp 感染的患者,其中十二指肠球部溃疡 42 例,慢性浅表性胃炎 16 例,胃溃疡 5 例。口服兰索拉唑 30mg , 2 次/ d ；阿莫西林 1 500mg, 2 次/ d ；十六角蒙脱石 3g/ 次,3 次/ d ,连续 1wk 。结果对 Hp 的根除率 为 89 %。在另一项临床研究中, 对 446 例 Hp 感染的十二指肠溃疡患者,以依索拉唑并用克拉霉素、阿莫西林的三联疗法治疗,连续 1wk，使 90%的患者痊愈。3、治疗返流性食管炎国内报道，

16、广西柳州市第一人民医院应用奥美拉唑联合西沙必利治疗返流性食管炎。108 例患者随机分成两组，治 疗组 60 例口服奥美拉唑， 20mg/ 次,2 次/ d，同 时加服西沙必利 10mg/ 次， 4 次/ d ；对 照组 48 例单独口服奥美拉唑，20mg/ 次，2 次/ d，连续 4wk 。结果内窥镜复查治疗组原食管粘膜病损愈合好转的总有效率为 97 %，对照组为 62 %；对治疗组烧心痛和反流症状的总有效率为93 %和 92 %，而对照组均 为 62 %( P 0.05)。另 对 20 例曾用 H2 - 受体拮抗剂治疗无效的返流性食管炎患者应用兰索拉唑，30mg/ 次， 1 次/ d，连续

17、8wk，在4wk 后和 8wk 后的治愈率分别为 52.19 %和 85 ，有效率分别为 82.14 %和 100 %。另在治疗活动性十二指肠溃疡和糜散或溃疡性胃- 食道返流症的两项研究中发现，雷贝拉唑 20mg/ 次，1 次/ d，比雷尼替丁 150mg，1 次/ d 治愈率更高。第2wk 和第 4wk，对十二指肠溃疡的治愈率，雷贝拉唑组分别为 58 %和 88 %，雷尼替丁组为 36 %和 65 %。国外报道，欧洲雷贝拉唑研究小组一项多中心研究结果显示，3 组多中心、双盲研究比较了雷贝拉唑 20mg/次， 1 次/ d 和奥美拉唑 20mg/ 次，1 次/ d 对糜烂性或溃疡性糜烂性胃-食

18、道返流症、活动性十二指肠溃疡、活动性胃溃疡的疗效。在这 3 组研究中雷 贝拉唑的治愈率与奥美拉 唑相似，分别为 92 %94 %(8wk)、91 %91 % (6wk) 和 98 %93 % (4wk)，均 优于 H2 -受体拮抗剂。在对胃-食道返流症的治疗研究中，雷贝拉唑与奥美拉唑相比，第 4wk 的治愈率两组均为 81 %，而在第 8wk 时雷贝拉唑组为 92 %,奥美拉唑组为 94 %。2 000 例返流性食管炎患者随机接受依索拉唑 40mg 与奥美拉唑 20mg，1 次/ d 治疗。结果，前者的治愈率高于后者 10 %，而治愈相同例数的时间，两 组分别为 5d 和 9d 。国外报道，

19、115 例胃- 食道返流症患者,口服依索拉唑 40mg/ 次，1 次/ d，或 兰索拉唑 30mg/ 次， 1 次/ d，在双盲对照试验中，胃内 p H 大于 410 的时间前者长于后者。d1 胃内 p H 大于 410 的比例为 48.16 %和 40.16 %；d5 分别为 68.14 %和 62.10 %；24h 内 p H410 维持 12h 的患者分别为 88 %和 77 %。4、治疗卓- 艾氏综合征国外报道，以卓- 艾氏综合征、胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎患者为对象，口服兰索拉唑，30mg/ 次,1 次/ d，进行双盲比较试验，十二指肠溃疡患者口服给药 6wk，其他患者口服 给药

20、 8wk 。经内窥镜判定，总病例 1137 例中治愈 1034 例，总治愈率 90.10 %，其中对卓- 艾氏综合征的治愈率达 100 %，胃 溃疡为 88.16 %，十二指肠溃疡为 93.19 %，吻合部溃疡为 89.15 %，返流性食管炎为 92.14 %。5、治疗上消化道出血奥美拉唑可广泛应用于胃、十二指肠病变所致的上消化道出血。北京友谊医院应用本品静滴(20120mg/ d)治疗急性上消化道出血 33 例，止血有效率84.19 %，明 显优于雷尼替丁组(30 例) 的止血有效率 60 %。不良反应质子泵抑制剂所致的不良反应较小，迄今总体上的临床报道与评价较好。如奥美拉唑，它在人群中的耐

21、受性较好，仅约有 1%患者出现头痛、腹泻、便秘、腹痛、恶心、呕吐和胃肠胀气反应，极少 发生红斑、丘疹、瘙痒、眩晕、肢端麻木、嗜睡、失眠和疲倦反应。研究进 展开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，它崛起于 20 世纪 80 年代。第一代产品奥美拉唑于 1979 年合成，1988 年在瑞士上市。其抑酸用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与 H +结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与 H +/ K+ - A TP 酶的巯基脱水偶 联，导致体内 H +/ K+ - A TP 酶活性永久被抑制。该药 具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步 骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式

22、的应激性胃酸分泌，都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久，对消化性溃疡 的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比 H2-受体拮抗剂快。1992 年，日本武田公司开发的兰索拉唑为第二代质子泵抑制剂，其构造特征是吡啶环 4 位上有含氟的烷氧基。该药的抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合效果优于奥美拉唑，在抑酸分泌剂量下，有 显著的预防粘膜损伤发生的作用， 对慢性溃疡模型中醋酸所诱发的胃溃疡有明显的促进愈合作用，效果优于奥美拉唑。吡啶环 4 位上去甲基并与硫酸盐结合。 该药在胃壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，可与膜表面的 H +/ K+ - A TP 酶第 5 、6 节段的半硫氨酸作用形成

23、复合物，使酶失活。其特点是对细胞色素 P450 依赖酶的抑制作用非常弱，对壁细胞的选择性作用比奥美拉唑更专一，而生物利用度较之奥美拉唑提高 7 倍，在与其它药物伍用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。动物实验表明，三者的抑酸能力大致相当。泮妥拉唑因具有选择性高、疗效好、低毒性的特点 ,而被认为是一个很有前途的 H + /K + - A TP 酶抑制剂。H +/ K + - A TP 酶及酸分泌抑制 剂。雷贝拉唑对质子泵的抑制速度快于其它同类产品,这反映了其对胃壁细胞细管有更快的激活作用。国外报道，对健康志愿者 24h 胃内 p H 的监测，口服雷贝拉唑 1 次 20mg ,1 次/