常用糖皮质激素类药物制剂及特点.ppt

1、,来源天然(内源性） 人工合成（外源性，对天然GS进行结构改造）作用时间短效、 中效、 长效剂型口服、注射 (全身用) 吸入、外用 (局部用),糖皮质激素（Glucocorticoids，GS）分类:,内源性可的松 Cortisone 氢化可的松Hydrocortisone,外源性泼尼松 Prednisone泼尼松龙 Prednisolone甲泼尼龙 Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮质激素常用药物：,全身给药口服给药静脉给药肌内给药,局部给药吸入给药经口吸入鼻腔喷雾关节内给药眼内局部给药滴眼剂眼部注射滴耳给

2、药皮肤外用给药皮损内注射给药硬膜外给药直肠给药,糖皮质激素给药途径：,二、糖皮质激素生理、药理作用,1.调节物质代谢 糖：加强糖异生，对抗胰岛素作用，减少组织对葡萄糖的利用，使血糖升高 蛋白质:抑制蛋白质合成，促进蛋白质分解 脂肪：四肢脂肪分解加强，面部和躯干脂肪合成增加, “向心性肥胖”。 较弱的盐皮质激素作用:保钠排钾,生理作用：（维持生命活动所必需）,2.影响各器官系统功能 增强骨骼的造血功能 能促进胃酸和胃蛋白酶原的分泌 提高中枢神经系统的兴奋性等3.在应激反应中起作用 严寒、饥饿、创伤、失血、感染等意外刺激时，糖皮质激素大量分泌，以增强机体的耐受能力,1.抗炎作用能对抗各种原因如物理

3、化学、生理、免疫、感染等所引起的炎症 早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状 后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症 在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合,药理作用：,2.免疫抑制作用 （对免疫过程的许多环节均有抑制作用） 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 促进淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少； 能使抗体生成减少,3.抗休克 超大剂量已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。机制：扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩降低血管对某些缩血管活性物质的敏

4、感性，改善微循环稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。,4.其他作用（1）血液与造血系统 能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，可使血小板增多。促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动 在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。,（2）中枢神经系统 能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。（3）消化系统 能使胃酸和胃蛋白酶分

5、泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,1、物质代谢和水盐代谢紊乱 ： 长期大量应用，出现类肾上腺皮质功能亢进综合征，如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状。 抑制蛋白质的合成，可延缓创伤病人的伤口愈合。在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡，使生长发育受到影响。,不良反应：,2、诱发或加重感染 抑制机体的免疫功能，长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃，特别是原有抵抗力下降者，如肾病综合征、肺结核、再生障碍性贫血病人等3、消化系统并发症 能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃

6、粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡,4、心血管系统并发症 可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化5、骨质疏松及椎骨压迫性骨折 最严重的合并症，可能与糖皮质激素抑制成骨细胞活性，增加钙磷排泄，抑制肠内钙的吸收以及增加骨细胞对甲状旁腺素的敏感性等因素有关,6、神经精神异常 可引起行为异常。如欣快、神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神病症状。可导致自杀倾向、可能诱发癫痫发作。7、白内障和青光眼 能诱发白内障，全身或局部给药均可发生。白内障的产生可能与抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。 还能使眼内压升高，诱发青光眼或使

7、青光眼恶化，全身或局部给药均可发生，可能是使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀，阻碍房水流通所致。,全身用糖皮质激素类药物体内相互作用,参见说明书和药学参考书主要考虑以下相关因素：如不良反应的叠加致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致高血糖药物：噻嗪类利尿药： 致精神症状药物：三环类抗抑郁药致水肿药物：蛋白质同化激素酶代谢影响苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量其他,三、糖皮质激素的化学结构 与构效关系,内源性糖皮质激素,可的松C11位羟化,糖皮质激素活性,皮质激素:甾核，C4-5双键，C3酮基，C20羰基, C21羟基糖：C11氧或

8、羟基，C17羟基,内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中本身没有生理活性是？两者之间的关系是什么？发生代谢转换的部位是？,氢化可的松可的松,氢化可的松,可的松,在代谢中相互转化,肝脏,氢化可的松 vs 可的松,关联与差异,药代动力学吸收差异生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松。代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分急性或严重应激状态下：使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用药效学与内源性皮质激素功能相同，同时具有

9、糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用,关联与差异,氢化可的松 vs 可的松,人工合成糖皮质激素,1929年发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用,1948年，1951年可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎,正作用,副作用,糖皮质激素活活性,盐皮质激素活活性,抑制类风关所需剂量,正常代谢功能扩大,内源性糖皮质激素,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加糖皮质活性 20盐皮质活性 0,糖皮质活性盐皮质活性,亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5,药理学作

10、用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2位不饱和双键环A几何形态改变,泼尼松龙泼尼松,抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础,其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，有活性代谢物的是？两者之间的关系？发生代谢转换的部位是？,关联与差异,泼尼松龙（强的松龙）,泼尼松（强的松）,在代谢中相互转化,肝脏,泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松),药代动力学：代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼

11、尼松不能有效代谢成为活性产物。药效学：作用完全相同，可等剂量交换使用,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用更大幅度继续下降,组织分布生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性更好,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积更大,抗炎作用增加,作用时间延长,C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键,甲泼尼龙（甲强龙）,脂溶性增加,生物半衰期延长,蛋白结合降低游离增加,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长

12、,C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键,地塞米松,脂溶性增加,抗炎活性增加,受体亲和力增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期延长,糖皮质激素糖盐代谢作用强度,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),上表为单次口服10倍生理剂量测定，单次肌注后抑制时间更长,糖皮质激素蛋白结合作用,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对HPA轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松),有效性,安全性,水钠潴留作用略小于氢化可的松 0.8倍,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作

13、用较弱,氢化可的松 x 4倍,可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg20mg,可长期使用,肝功能不全是否适用,泼尼松龙 泼尼松 ,有效性,安全性,水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 5倍,可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg 5mg,可长期使用,泼尼松龙 x 1.25倍,甲泼尼龙(甲强龙),肝功能不全,可安全使用,有效性,安全性,水钠潴留作用明显降低几乎为 0,长效激素，生物半衰期最长大于36小时,对HPA轴抑制作用显著增加，最强,氢化可的松 x 20-30倍,抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg ，0.75mg,不能长期使用,

14、泼尼松龙 x 5-6倍,甲泼尼龙 x 4-5倍,地塞米松和倍他米松,肝功能不全,可安全使用,中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的情况,四、糖皮质激素的制剂特点 及用法,糖皮质激素类药物注射剂的分类,溶液型注射剂无色澄清液体，可静脉或肌内注射起效迅速混悬型注射剂适于水难溶

15、性药物及注射后要求延长药效的药物，如醋酸可的松。乳白色微细颗粒混悬液，一般仅供肌内注射，严禁静脉注射。注射后吸收缓慢，药物作用时间延长。注射用无菌粉末白色疏松块状物，溶解后用法及疗效特点同溶液型注射剂。,糖皮质激素类药物注射剂给药途径,静脉注射(intravenous injection)药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，适用于抢救危重病人混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，故不能做静脉注射肌内注射(intramuscular injection)肌肉注射溶液型注射剂吸收特点同静脉注射肌内注射混悬液的特点是，延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗关节内注射(intra-

16、articular injection)不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药,高效,速效,长效,给药途径,治疗效果,溶液型,混悬型,静脉给药,肌内给药,冻干粉针,关节内给药,药物剂型,药物剂型、给药途径、治疗效果,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,溶媒的选择乙醇做注射用溶媒时浓度可高达50%，但乙醇浓度超过10%时，肌注有疼痛感，静注时应防止溶血的发生(乙醇易透过人红细胞膜)。体外试验表明，当乙醇浓度达60%时，红细胞立即凝聚生成深红色束状沉淀，所以采用乙醇作为注射用溶媒浓度不易过高，使用前应充分稀释。可静点，不能静注。,氢化可的松注射液含乙醇50%，使用前必须充分稀释，

17、加25倍生理盐水或5葡萄糖注射液500毫升稀释。只能静脉滴注,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,附加剂局部止痛剂苯甲醇0.9%苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受1%有溶血现象2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬结。,甲泼尼龙说明书：本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射曲安奈德说明书：本品含苯甲醇，儿童禁用。,注射剂相关其它问题：混悬剂,混悬剂稳定性较差，不应与其他药物或溶液混合输注多剂量或反复抽取的装置应注意无菌消毒和操作 用前摇匀,全身用糖皮质激素类药物口服制剂种类及特征,国内多为普通片剂，种类较少可的松，氢化可的松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，地塞米松，倍他米松吸收好，肝脏首过效应小，生物利

18、用度在70-80%药物脂溶性高，吸收好，还可影响药物及与受体的结合肝脏首过效应小，生物利用度高。甲泼尼龙与泼尼松龙相比，脂溶性增加，代谢降低，使其分布容积更大，具有更好的组织穿透性。,不良反应HPA轴抑制：(药物生物半衰期，决定药物作用时间长短，HPA轴抑制作用强弱)长效药物可短期使用，儿童慎用中效药物可长期服用，应关注水钠潴留及其他不良反应水钠潴留病情轻重缓急病情危重以及因昏迷、呕吐不能口服的重症病人，可选作用迅速且排泄较快的短效氢化可的松静脉滴注。药剂学工艺特点溶液剂：静脉，速效，配伍禁忌混悬剂：局部，长效，稳定性和配伍禁忌,全身用糖皮质激素类药物选择用药的影响因素,全身用糖皮质激素类药物

19、选择用药的影响因素,肝功能状态可的松和泼尼松需在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服。甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。氢化可的松为脂溶性，溶于 50乙醇中(100毫克20毫升)，静脉滴注使用时用生理盐水或5葡萄糖注射液500毫升稀释。肝病病时不宜选用氢化可的松注射液氢化可的松琥珀酸钠酯为氢化可的松水溶性溶液剂，吸收快，能迅速进入体内发挥作用，并可去除氢化可的松注射液含有的乙醇对肝脏的影响，因此，在肝病者宜选用氢化可的松琥珀酸钠注射液。,经气道吸入、鼻腔给药的糖皮质激素（常用药物、制剂及特点）,吸入给药方式评价,优点治疗范围局限在目标器官内，局部

20、抗炎作用强将药物直接输送到患病部位，直接作用于呼吸道 病变部位药物浓度高 药物起效迅速全身不良反应减少或减轻局部用药较全身用药，药物剂量显著降低HPA轴抑制作用显著降低通过消化道和呼吸道进入血液药物量小，大部分被肝脏灭活,缺点给药装置种类繁多对操作技能及患者培训要求较高，患者通常缺乏装置使用的知识,吸入型糖皮质激素筛选和研制方向局部抗炎活性和全身作用的比例,局部抗炎活性越强越好亲脂性要高与皮质激素受体亲和力要高到达靶细胞药物要多，停留时间要长全身作用越少越好药物代谢动力学性质首过代谢要强，吸收要少，生物利用度低，胃肠道吸收后具有很快的全身清除率代谢物活性要小，在肝脏快速广泛代谢成无活性代谢产物半衰期要短,吸入型糖皮质激素特点,