疱疹病毒HerpesVriruses.ppt

1、疱疹病毒 (Herpesvirus),是一类中等大小、结构相似、有包膜的DNA病毒。现已发现114种，分3个亚科已知的人类疱疹病毒有：单纯疱疹病毒 1 型和 2 型 （HSV 1 & 2）水痘带状疱疹病毒（VZV）巨细胞病毒 （CMV）EB病毒（EBV）人类疱疹病毒 6型、7型、8型 （HHV 6, 7, 8）,疱疹病毒的共同特征,病毒颗粒呈球形，150200nm。核衣壳约100nm。 20面体立体对称，有包膜双链线形DNA,除EB病毒及HHV-6、HHV-7和HHV8外，均能在人二倍体细胞内复制，产生明显CPE，并有核内嗜酸性包涵体，形成多核巨细胞多种感染类型: 显性感染潜伏感染整合感染先天

2、性感染,单纯疱疹病毒,单纯疱疹病毒，由于在感染急性期发生水疱性皮疹即所谓单纯疱疹而得名包括两个血清型HSV-1HSV-2,生物学性状,典型的疱疹病毒科病毒特征HSV有两个血清型，即HSV-1和HSV-2。两者DNA的同源性约为50%病毒体有六个包膜相关糖蛋白：gpB、gpC、gpD、gpE、gpG和gpH。gpC是型特异抗原，只有HSV-1有。gpD是病毒中和抗原，是亚单位疫苗的备选蛋白,在多种细胞增殖，病毒复制快（8h），出现细胞肿胀变圆和核内嗜酸性包涵体CPE,致病性和免疫性,传播途径直接密切接触：HSV-1两性接触：HSV-2致病特点HSV-1主要引起生殖器以外的皮肤、粘膜和器官感染HS

3、V-2则主要引起生殖器疱疹,原发感染：6个月2岁婴幼儿。90%是隐性感染，无临床症状潜伏感染和复发：原发感染后少数病毒可长期存留于神经细胞内，激活后机体再次出现病理损伤。复发往往是在同一部位HSV-1：三叉神经节和颈上神经节HSV-2：骶神经节先天性感染：影响胚胎细胞的有丝分裂,感染形式,HSV-2可能引起宫颈癌,患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌发病率高用免疫荧光检查癌组织HSV-2抗原患者HSV-2抗体效价高宫颈疱疹与宫颈癌好发部位相似分子杂交试验发现HSV-2基因片段尚不能作出结论。HSV-2可能是一种辅助致癌因子，或是一种与之无关的“过客”病毒,微生物学检查法,病毒的分离与鉴定 快速诊断血清

4、学诊断,防治原则,尚无特殊预防方法。与癌症的发生可能有关，不主张用全病病毒做疫苗HSV-1作为载体已被用于制备载体活疫苗药物治疗有较好疗效（无环鸟苷等核苷类似物）,水痘带状疱疹病毒（VZV）,在儿童初次感染时引起水痘（Varicella），恢复后病毒潜伏在体内，青春期或成年以后少数人复发可引起带状疱疹（Zoster），故称为水痘带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus）,生物学性状,典型的疱疹病毒结构只有一个血清型,致病性,传染源主要是患者，水痘患者急性期水疱内容物及上呼吸道分泌物、或带状疱疹患者水疱内容物都含有病毒病毒借飞沫经呼吸道或接触传播好发年龄为39岁，多在冬季春季流

5、行,原发感染：水痘，一般病情较轻潜伏感染：原发感染后，病毒潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节。以后如机体免疫力下降，病毒被激活，病毒沿神经轴突下行到所支配的皮肤细胞内增殖，发生疱疹，排列呈带状，称带状疱疹发生于身体的一侧，以躯干中线为界，好发部位为胸、腹和面部多见于成年人，特别是40岁以上成年人,免疫性,儿童患水痘后，机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫，极少再患水痘病毒中和抗体和细胞免疫不能有效地清除潜伏于神经节中的病毒，故不能阻止病毒被激活而发生带状疱疹,微生物学检查法,临床表现都较典型，无需做微生物学诊断脱落细胞检查嗜酸性核内包涵体和多核巨细胞，或IFA查病毒抗原,防治原则,接触

6、病毒72小时以内，可用VZIG（带状疱疹免疫球蛋白）做被动免疫无环鸟苷等核苷类似物治疗效果好疫苗接种,人类巨细胞病毒（HCMV）,1956年Smith等首先用组织培养方法从患者腺体组织培养中分离出病毒。由于感染的细胞肿大并具有巨大的核内包涵体故得名是巨细胞包涵体病的病原体CMV多为潜伏感染，常可由怀孕等因素被激活,生物学性状,典型疱疹病毒结构对宿主或培养的组织细胞感染有高度的种属特异性：即HCMV只能感染人。只能在人成纤维细胞增殖复制周期为3648h（增殖缓慢），其特点是细胞变圆、膨胀、核变大、形成巨大细胞，核内出现周围绕有一轮鹰眼状大型嗜酸性包涵体（Owls eye inclusion bo

7、dy）,致病性,潜伏部位唾液腺、乳腺、肾脏、白细胞及其他腺体长期或间歇地从尿液、唾液、泪液、乳汁、精液、宫颈及阴道分泌物排出病毒,传播环节,传染源患者及无症状隐性感染者传染方式密切接触，通过口口或手口传播输血器官移植,群体感染状况,人群中的感染极为普遍， 根据报道，60%90%成人有HCMV抗体， 原发感染大多在2岁以下，通常为无症状的亚临床型，多数都可长期带毒,先天性感染（宫内感染）,通过胎盘感染胎儿。发生率为0.5%2.5%，CMV是能引起先天性感染的主要病毒之一只有少部分（10%）感染者表现症状，主要临床表现是巨细胞包涵体病（黄疸、肝脾肿大、溶血性贫血、紫癜等），极少数患儿表现为先天性畸

8、形（小头智力低下、神经肌肉运动障碍、耳聋、脉络膜视网膜炎等）,经产道感染，或出生后数周由母体的病毒（尿或乳汁中的病毒），或护理人员排出的病毒所引起的感染多数无症状或症状轻微，表现为轻声度或明显呼吸障碍、肝功损害通常不表现神经损伤，预后良好,新生儿感染,免疫功能低下时HCMV感染,发生于长期免疫抑制剂治疗、器官移植、AIDS、白血病、淋巴瘤等患者是由于体内原有的潜伏HCMV被激活症状主要是肺炎、视网膜炎、脑炎、脑膜炎等，预后不好,输血感染,输入大量含有CMV的新鲜血液，可发生输血后的单核细胞增多症和肝炎等HCMV导致的单核细胞增多症检测不到嗜异性抗体和EBV相关抗体，可籍此区别与EBV所致的单核

9、细胞增多症预后良好,微生物学检查法,病毒的分离与鉴定接种于人胚成纤维细胞，培养48周观察巨大细胞中有无包涵体血清学诊断：ELISA查病毒IgM快速诊断：核酸方法检查病毒DNA,防治原则,婴儿室发现HCMV感染时应将患儿隔离，孕妇要避免接触CMV感染者减毒活疫苗（Towne疫苗），但该疫苗可以潜伏在体内并可被活化，而且CMV有细胞转化能力和致癌倾向，故没广泛使用化学药物如无环鸟苷、阿糖胞苷、碘苷等核苷类似物和干扰素治疗HCMV感染，无明显效果,EB病毒（Epetein-Barr virus）,Burkkit先生在研究非洲中部的一种发生于儿童的恶性淋巴瘤时曾预测该病是一种病毒感染性疾病。1964年

10、加拿大学者Epstein和Barr从这种恶性淋巴瘤体外培养的淋巴瘤细系中，用电镜观察到一种新的人类疱疹病毒，后被命名为EB病毒,生物学性状,典型疱疹病毒，但抗原结构与其他疱疹病毒不同常规方法不能培养。仅能在CD21+的B淋巴细胞中增殖，转化为可长期传代的类淋巴母细胞株。是一种嗜B细胞的疱疹病毒CD21分子是该病毒的受体，故含CD21的粘膜上皮细胞和B淋巴细胞是该病毒的宿主,EB病毒的抗原系统,潜伏期抗原（latent phase antigen）：是由潜伏感染的细胞合成的，包括EBV核抗原和潜伏感染膜蛋白EBV核抗原（EB nuclear antigen，EBNA）：有6种EBNA，即EBNA

11、1EBNA6。EBNA1与维持感染细胞内EBV DNA以环状附加体形式存在有关；EBNA2与诱导B淋巴细胞转化有关潜伏感染膜蛋白（latent membrane proteins，LMP）：有2种，即LMP1和LMP2。LMP1类似一种活化的生长因子受体（actived growth factor receptor），对致癌作用、转化上皮细胞和B细胞以及阻止细胞凋亡（apoptosis）起着重要作用。LMP2是细胞酪氨酸激酶的底物，其作用有待研究早期抗原（early antigen，EA）：非结构蛋白，其表达表明病毒复制晚期抗原（late antigens，LA）：衣壳抗原（viral cap

12、sid antigen，VCA）和膜抗原（membrane abtigen，MA）。在生产病毒感染的细胞中极其丰富,致病性,传染源抗体阳性的隐性感染者和病人传播途径唾液感染，输血传播，未见垂直感染人群普遍感染，成人抗体的阳性率达90%以上,传染性单核细胞增多症初次感染大剂量病毒，多见青少年，是一种急性全身淋巴细胞增生性疾病症状为发热、咽炎、颈淋巴腺炎、肝脾肿大、血液中大量异形淋巴细胞持续数月后自愈，预后良好,疾病,非洲儿童恶性淋巴瘤（Burkitts Lymphoma）中非、新几内亚、南美洲等温带地区的的地方病多见于6岁儿童，好发部位为颜面、腭部淋巴结患者100% EBV病毒阳性，潜伏感染时间

13、通常不长，大约五年左右100%死亡率,鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）地区性分部，主要东南亚和华南从鼻咽癌活检组织中找到EBV鼻咽癌患者血清EBV相关抗原的抗体效价高于正常人NPC患者EBV潜伏感染时间通常很长，在30年左右还不能认为EBV是鼻咽癌唯一致病因素，可能是多种综合因素中的一种,免疫缺陷患者的淋巴增生性疾病（lymphoproliferative disease）,免疫缺陷患者易发生EBV感染诱发的淋巴增生疾病，并可致死。AIDS患者易发生EBV相关疾病，如弥漫性多克隆淋巴瘤 （diffuse polyclonal lymphoma）、淋巴细胞间质性

14、肺炎以及舌多毛性粘膜白斑病（hairy oral leukoplikia of the tongue），常是多克隆的和不显示Burkitts淋巴瘤样的染色体异常,免疫性,EBV在人群中广泛存在，成人抗体的阳性率达90%以上出现中和抗体，能阻止外源性病毒再感染细胞和体液免疫不能清除体内已经潜伏的EBV,微生物学检查法,病毒分离取可疑患者的唾液、外周血或淋巴样组织标本，接种于从脐带血分离的淋巴细胞，培养观察68周。一般临床实验室不采用特异性蛋白及EBV核酸检测间接免疫荧光检测细胞中EBV核抗原（EBNA）核酸杂交和PCR检测病变组织中EBV DNA，目前临床实验室尚未普遍使用 血清学检测,血清学检

15、测,嗜异性抗体检测用于传染性单核细胞增多症的辅助诊断。感染者血清中有一种IgM抗体，能非特异性凝集绵羊红细胞，若抗体滴度超过1:80则有辅助诊断意义。但要结合临床表现和其它实验室检查结果进行综合分析特异性抗体检测临床诊断常用方法。采用ELISA法或免疫荧光法，检测VCA-IgG和EA-IgA抗体，抗体滴度1:51:10或持续升高，对鼻咽癌有辅助诊断意义,免疫酶染色法及免疫荧光法CVA IgM：急性期感染和新近感染IgG：既往感染或潜伏感染EBNA：指示病毒在活跃复制异嗜性抗体凝集试验：急性期感染,防治原则,国外试验研制EBV疫苗。病毒的gp340能刺激机体产生NT抗体，有可能开发成为亚单位疫苗

16、，用于传染性单核细胞增多症的预防。,人类疱疹病毒6型（HHV-6）,1986年美国国立癌症研究所Salahuddin等人从 6名AIDS及淋巴细胞增生疾病患者的外周血单核细胞培养物中观察到一些类似疱疹病毒的颗粒。最初命名为人类嗜 B 淋巴细胞病毒(HBLV)。后来发现本病毒在形态上与人疱疹病毒相似，抗原性与已知的人疱疹病毒不同，故将其归类于人疱疹病毒，称人类疱疹病毒6型（Human Herpes Virus 6，HHV-6）,生物学性状,典型HHV结构，基因组160170KB，包膜较厚CD46是表面受体。侵犯多种细胞，主要是CD4 T细胞，也感染B淋巴细胞、单核吞噬细胞、神经胶质细胞、成纤维细

17、胞有两个血清型（A、B型）,致病性,在人群中感染普遍，60%90%儿童和成人血清中可查到病毒抗体传染源是健康带毒者，传播途径是唾液飞沫传播、垂直传播，成人唾液中带毒率很高原发感染后常进入潜伏感染状态，病毒的基因组整合到外周淋巴细胞染色体上,HHV-6感染主要发生婴儿早期（6个月至2岁），原发感染大多无临床症状，少数出现发热性出疹性疾病幼儿急疹（exanthem subitum）或称婴儿玫瑰疹（roscola infantum）。 表现为高热（40OC），临床表现为突发高热（40）、咽部充血、淋巴腺病（lymphadenopathy），白细胞数减少。高热持续3天后下降，退热后颈部躯干部出现淡红色

18、斑丘疹，并发症罕见。B组HHV-6常从急性发热期患者的外周血中可分离到,少数病例会引起脑炎、重症肝炎等合并症。尤其在免疫力低下时，可发生持续急性感染，如在骨髓移植、AIDS患者中可发生间质性肺炎HHV-6与免疫抑制患者，特别是AIDS病患者关系密切。一般认为HHV-6是人免疫缺陷病毒引起AIDS病的协同因子，它可以与HIV 共同感染CD4+ T 细胞，加速细胞死亡，使T细胞数减少，导致细胞免疫功能下降,微生物学诊断和防治,主要通过病毒分离和核酸检查进行尚无有效疫苗,人类疱疹病毒7型（HHV-7）,1990年由Frenkel等从健康人的外周血单个核细胞中分离发现。形态结构与其他疱疹病毒相同。DN

19、A 分析表明，HHV-7与 HHV-6 DNA 之间有37.4%42的同源性，但二者抗原性不同HHV-7主要感染CD4+ T细胞。培养用脐血或正常人外周血分离的淋巴细胞，经PHA 刺激和IL-2存在下，病毒则能生长繁殖，914天后，细胞出现肿胀（形如气球）、细胞融合等细胞病变,血清流行病学调查表明， HHV-7在人群中广泛存在，大多数健康成人抗体呈阳性。儿童期为HHV-7 的感染高峰期，2岁以上者抗体阳性率高达92.9主要潜伏在唾液腺和外周血单个核细胞中通过唾液进行传播,目前报道与HHV-7相关的疾病有幼儿急疹、脑炎、肝炎等，这些都有待进一步证实。实验室诊断包括病毒分离、血清学试验以及PCR

20、法,人类疱疹病毒8型（HHV-8）,又称为Kaposi肉瘤相关疱疹病毒（Kaposis sarcoma-associated herpesvirus，KSHV），1994年从AIDS患者的Kaposi肉瘤组织标本中检测发现，基因组约141kb。其DNA与EBV和松鼠猴疱疹病毒DNA有部分同源性。基因组中包含了几个与涉及细胞增生和宿主应答的有关基因，如细胞周期蛋白D（Cyclin D）、细胞因子、趋化因子受体，这些可能与病毒的致病作用有关。,HHV-8被认为与AIDS病人的Kaposi肉瘤相关。病毒主要存在于Kaposi肉瘤组织及AIDS患者淋巴瘤组织中。研究表明，在所有Kaposi肉瘤损伤患者

21、中应用PCR法都能检测到HHV-8 DNA。文献报道，与HHV-8有关的疾病还有原发性浸润淋巴瘤（primerry effusion lymphoma）和Gastleman病等,疱疹B病毒（herpes B virus）,疱疹B病毒（herpes B virus）是1932年发现与人和某些猴疾病相关的一种病毒，它可以引起人致死性上行性脊髓炎（assending myelitis）、进行性脑炎（progressive encephalitis）1987年首次发现可在人与人之间的传播,属疱疹病毒亚科，现称弥猴疱疹病毒1（Cercopithecine herpesvirus 1）具有疱疹病毒的典型结

22、构成分体外感染人起源的多种细胞，为杀细胞性感染。复制周期类似于HSV，1216小时则可检测到子代病毒自然宿主为Macaca属猴，主要是恒河猴（Macaca mulatta）和猕猴（Macaca fassicularis）多数恒河猴感染是无症状的，血清阳性率达30%100%,通过粘膜或破损皮肤直接接触从猴至猴进行传播病毒能持续潜伏在三叉神经节和骶神经节，呈间隙性发作。免疫抑制或处于紧张状态如旅行、拥挤可使潜伏病毒激活（reactivation）播散性感染包括脑炎、肺炎、肝炎和弥散性疹病（diffuse exanthem）,人通过猴子的咬伤和抓伤，或从事猴组织或原代细胞培养的工作而受感染，潜伏期2

23、14天多数感染者临床上表现为多灶性出血性脊髓炎（multifocal hemorragic myelitis）或脑脊髓炎（encephalomyelitis）。临床表现有发热、不适、头痛、腹痛、恶心，逐渐发展成感觉迟钝、共济失调（ataxia）、复视（diplopia）、癫痫（seizure）、弛缓性（flaccid）麻痹等神经学症状，数天内则死亡。,应用免疫斑点（immunoblot）和竞争ELISA检测抗体进行微生物学诊断。因疱疹B病毒在抗原性上与HSV-1和HSV-2交叉，血清标本必须除去交叉抗体，才能保证试验的可靠性。PCR检测是一种既快而又精确的方法。人被猴咬伤或抓伤后应及时清创。在动物中早期应用无环鸟苷或丙氧鸟苷治疗能有效地阻止疾病的发展 ，但在病人中应用其效果尚未肯定,